武汉市HIV/AIDS患者潜伏性结核感染筛查及预防效果

洪 可，张定宇，阮连国

中国AIDS疫情严峻，截至2018年8月31日，全国共报告现存活HIV/AIDS患者841 478例，其中HIV感染者493 255例[2]，而结核病是HIV/AIDS患者最常见的机会性感染和主要死亡原因[3]。潜伏性结核感染（latent tuberculosis infection, LTBI）是指结核分枝杆菌感染人体后，其抗原刺激产生的持续免疫应答，但尚无临床活动性结核病（active tuberculosis, ATB）的证据[4]。LTBI发展为ATB的概率约为5%～15%[5]。研究发现，HIV/AIDS患者是LTBI的高风险人群，使用异烟肼进行6～9个月的预防治疗，可降低32%～64%患肺结核的风险[6-7]。目前武汉市尚未推广HIV/AIDS的LTBI筛查和预防治疗，为了解武汉市HIV/AIDS人群LTBI发生率，探索筛查过程存在的问题和异烟肼预防治疗（isoniazid preventive therapy, IPT）的效果，本研究对武汉地区的相关人群进行了调查，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2016年1月—2018年12月期间，在武汉市金银潭医院、武汉大学中南医院、武汉市第三医院、武汉市第五医院、武汉第八医院、武汉市第九医院、武汉第十一医院、武汉市东西湖人民医院、武汉市汉南区人民医院、武汉市蔡甸区人民医院、武汉市江夏区人民医院、武汉市皮肤病防治院、武汉市黄陂区人民医院随访的2048例HIV/AIDS患者作为研究对象。

纳入标准：①在武汉市HIV/AIDS各定点治疗单位随访的HIV/AIDS患者；②年龄≥18岁；③既往无结核病病史的患者；④同意进行LTBI筛查并签署知情同意书的患者。

排除标准：①有严重心肝肾等器质性疾病者；②对结核菌素过敏者；③无自主行为能力者；④不能按照研究要求完成随访者。

1.2 方法

1.2.1 LTBI筛查方法 按照2015版LTBI管理指南筛查流程[1]，对纳入研究的HIV/AIDS患者进行LTBI的筛查，如图1。

图1 HIV/AIDS患者LTBI筛查流程图[1]Figure 1 Screening flow chart of LTBI in HIV/AIDS patients[1]

1.2.2 结核病症状调查 参照WHO发布的第四版结核病治疗指南中提出的结核病症状[8]，因“体质量下降”和“疲劳”为HIV/AIDS和ATB患者的共有症状，删除此2项，调整后结核病症状调查表调查项目如下：①咳嗽≥2周；②咯血；③胸痛；④气短；⑤盗汗；⑥食欲下降；⑦乏力；⑧发热。如出现以上症状2项者，由结核病专家组进行会诊，鉴别是否为ATB。若无症状者，则进行下一步筛查。

1.2.3 γ-干扰素释放试验 无结核病症状的HIV/AIDS患者将进行 γ-干扰素释放试验（interferongamma release assays, IGRA），其检测方法为酶联免疫吸附法，试剂盒为武汉海吉力生物科技有限公司提供的结核分枝杆菌异性细胞免疫反应检测试剂盒。

1.2.4 胸片筛查和诊断LTBI IGRA阳性的HIV/AIDS患者，进行胸片筛查，胸片若提示有感染病变，则由结核病专家组会诊，讨论是否为ATB或者其他疾病，若胸片正常，则诊断为LTBI。

1.2.5 预防治疗和随访 LTBI患者按照是否接受IPT分为IPT组和非IPT组，IPT组签署知情同意书后给予IPT，0.3 g/d，疗程为6个月，每3个月随访1次，IPT完成后继续随访6个月，非IPT组每3个月随访1次，共随访12月。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以x±s表示，2组间比较采用t检验。计数资料以%（例）表示，2组间比较采用四格表或R×Cχ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 基本情况 本研究共入组2048例HIV/AIDS患者，年龄以≤34岁为主，占57.2%，男性居多，占96.0%，平均体质量为（64.2±10.0）kg，见表1。

表1 2048例HIV/AIDS患者的人口学特征Table 1 Demographic characteristics of 2048 HIV/AIDS patients

2.2 LTBI筛查

2.2.1 结核病症状调查和IGRA 结核病症状调查发现，约5.2%（107/2048）的患者出现结核病症状，经结核专家组会诊后50例诊断为ATB；94.8%（1941/2048）无结核病症状者进行IGRA，其中IGRA阳性率为21.4%（415/1941），阴性率为78.6%（1526/1941）。按照不同CD4+T淋巴细胞水平，将无结核病症状者分为4组，其中CD4+T淋巴细胞≤ 200个 /μl组占5.5%（107/1941），CD4+T 淋巴细胞平均值为（137.1±62.7）个 /μl；200 个 /μl＜ CD4+T 淋巴细胞计数≤ 350 个 /μl组占15.8%（307/1941），CD4+T淋巴细胞平均值为（297.9±42.7）个 /μl；350 个 /μl＜ CD4+T 淋巴细胞≤500个/μl组占23.7%（460/1941），CD4+T 淋巴细胞平均值为（437.3±45.8）个/μl；CD4+T淋巴细胞＞500个/μl占55.0%（1067/1941），CD4+T淋巴细胞计数平均值为（683.3±178.5）个/μl。4 组的 IGRA阳性率分别为14.0%（15/107）、17.9%（55/307）、22.2%（102/460）和22.8%（243/1067），4组间比较差异无统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 不同CD4+ T淋巴细胞水平的IGRA结果比较Table 2 Comparison of IGRA results at different CD4+ T lymphocyte count levels

2.2.2 胸片筛查和LTBI筛查结果 对IGRA阳性者胸片筛查发现，98.1%（407/415）的患者未见结核感染表现，诊断为LTBI，1.9%（8/415）的患者胸片提示ATB表现。LTBI患者约占总筛查人数的19.9%（407/2048），ATB患者占2.8%（58/2048），其他疾病的患者占3.4%（69/2048），单纯HIV/AIDS患者占73.9%（1514/2048）。

2.3 预防和随访 在407例LTBI患者中，86.2%（351/407）的患者接受了IPT，其中90.0%（316/351）的患者完成IPT和12个月随访，失访和退出的患者占10.0%（35/351）。完成12个月随访后，IPT组有1.7%（6/351）进展为ATB，非IPT组有8.9%（5/56）进展为ATB，2组比较差异具有统计学意义（χ2=8.170，P=0.004）。

2.4 不良反应 本研究不良反应发生率为3.7%（13/351），其中肝功能异常（退出1例）占1.4%（5/351）、消化道反应（退出3例）占1.7%（6/351）、四肢末梢麻木（退出2例）占0.6%（2/351）。

3 讨 论

结核病是HIV/AIDS的重要机会感染之一，2017年全球约920 000例HIV/AIDS患者中因结核病死亡人数约30万人[9]。多项研究表明结核病预防治疗可以降低HIV/AIDS患者LTBI进展为ATB的发生率和病死率[10-11]，因此WHO将HIV/AIDS患者作为结核筛查的高风险人群，同时也将预防治疗作为终结结核病的重要策略之一[8]，其中《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》[12]积极推荐LTBI预防治疗。本研究拟在既往研究基础上，探讨武汉市HIV/AIDS患者LTBI筛查的可行性及预防治疗存在的问题。

本研究纳入2048例HIV/AIDS患者，通过结核病症状调查、IGRA试验、影像学检查3个步骤展开LTBI筛查。第一步结核病症状调查中，筛除5.2%有结核病症状的患者，对其余94.8%无结核病症状患者进行IGRA，结果显示IGRA阳性率为21.4%。我国学者陈仁芳和蓝如束等[13-14]研究发现，HIV感染者IGRA阳性率为17.6%～23.3%，与本研究结果相符。第二步IGRA筛查中，本研究发现IGRA受CD4+T淋巴细胞水平影响较小或无影响，不同CD4+T淋巴细胞水平组间差异无统计学意义。但WHO和 Adams等[15-16]认为CD4+T淋巴细胞水平影响IGRA和结核菌素试验（tuberculin skin test, TST）结果，在检测人群LTBI方面，两者均作为筛查推荐的方法，但因为TST需72 h后才能判读结果，便利性不如IGRA，所以IGRA筛查的患者依从性更高。Klautau等[17]将IGRA替代TST后，患者执行筛查的依从性从28%提高到37%。胸片筛查中，98.1%的患者未见结核感染表现，诊断为LTBI，占总筛查人数的19.9%，其余1.9%的患者肺部符合结核感染表现，并经专家组诊断为ATB。

本研究中，86.2%（351/407）的LTBI患者接受IPT，王倪等[18]的研究中IPT接受率可达95%～100%。王倪和Adams等[18-19]以督导方式推广IPT，其完成率可达89.4%～98.3%，而本研究完成IPT的比例为90.0%，完成率偏低的原因可能是每3月督导1次，次数偏少。在完成12个月随访后，发现IPT组较非IPT组进展为ATB的比率低，表明IPT有效，Stagg等[20]通过对50余篇文章进行荟萃分析进一步确认IPT的有效性。本研究发现，IPT组中3.7%患者出现不良反应，与Sterling等[21]开展的IPT研究结果相一致，说明安全性较好。

此外，本研究纳入武汉市HIV/AIDS患者数量偏少，不能完全代表武汉市该类人群LTBI的情况，IPT时未采取随机分组且研究仅观察12个月，随访时间短，需更长的时间观察IPT的预防效果。

综上所述，武汉市HIV/AIDS患者开展LTBI筛查是可行的，同时IGRA是LTBI较好的筛查方法，IPT可以降低HIV/AIDS患者LTBI进展为ATB的风险，且不良反应少。但接受IPT比例和治疗完成率偏低，须建立督导机制，以提高IPT的接受率和完成率，为武汉市HIV/AIDS患者开展LTBI筛查和预防治疗提供依据。