49例艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病患者的临床特征分析

房 媛，宋 兵，郭彩萍，姜太一

马尔尼菲篮状菌病是东南亚及我国南方地区常见的机会性感染性疾病，常发生于艾滋病、肿瘤化疗、器官移植及口服免疫抑制剂的患者[1]。由于马尔尼菲篮状菌病的临床表现与结核病相似，血培养时间也较长，在获得马尔尼菲篮状菌阳性病原学证据前，误诊率及漏诊率较高，容易与其他机会性感染性疾病相互混淆。因此，为提高对该疾病的认识，本研究对我院近9年收治的49例艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病患者的相关资料进行分析，具体报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2012年1月—2021年2月于首都医科大学附属北京佑安医院确诊并收治的49例艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病的住院患者为研究对象。艾滋病诊断标准参照《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》[2]中的诊断标准。马尔尼菲篮状菌病诊断标准：静脉血或骨髓培养分离出马尔尼菲篮状菌，淋巴结或皮肤活检找到典型腊肠状细胞，静脉血或脑脊液宏基因组测序检出马尔尼菲篮状菌特异性序列。

1.2 方法 采用回顾性方法，收集并分析患者的相关资料。具体包括一般资料、流行病学资料、病程、临床特点、合并症、实验室检查结果、影像学表现及治疗方式。一般资料均为入院时采集的数据，实验室检查结果以及影像学表现均为入院72 h内的检查结果。

1.3 统计学处理 采用SPSS 25.0统计软件对数据进行分析。采用描述性统计分析，计数资料以例数及百分率表示。非正态分布的计量资料以中位数及四分位数[M（P25，P75）]表示。

2 结 果

2.1 一般资料 49例患者中，男48例，女1例，年龄5～53岁，平均年龄32.1岁。出院时症状好转36例，未好转13例（包括自动出院6例及死亡7例）。患者最常见的首发症状是发热，其次是咳嗽咳痰、皮疹、乏力、消瘦等，首发症状病程7 d～1年，中位病程30 d。65.31%（32/49）的患者有明确东南亚或我国南方地区旅居史。75.51%的患者入院前未启动抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）。79.59%的 患 者CD4+T细胞计数＜ 50个/μl。77.55%（38/49）的患者至少存在2种合并症，以细菌性肺炎、结核病、口腔念珠菌感染、巨细胞病毒血症、肺孢子菌肺炎较常见。见表1。

表1 49例艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病患者的一般资料及临床资料Table 1 General information and clinical data of 49 AIDS patients with talaromycosis marneffei

2.2 实验室检查及影像学表现 49例患者中，16例出现白细胞计数下降；43例存在贫血，17例为中度及以上贫血；23例出现血小板计数下降；10例ALT＞2倍正常上限，25例AST＞2倍正常上限；32例ALB＜30 g/L；38例出现淋巴结肿大，以腹腔及腹膜后淋巴结肿大最为常见；27例出现LDH升高；40例出现CRP升高；38例出现降钙素原（procalcitonin, PCT）升高；36例出现ESR增快；33例存在真菌（1-3）-β-D葡聚糖（G试验）异常升高，15例存在内毒素鲎定量升高。33例患者出现浆膜腔积液，其中胸腔积液最为常见。见表2。

表2 49例艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病患者的实验室检查Table 2 Laboratory examination of 49 AIDS patients with talaromycosis marneffei

2.3 诊断、治疗和预后 49例艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病患者入院后确诊时间为1～63 d，平均确诊天数为4.96 d。其中依据宏基因组测序及皮肤活检确诊时间较快，平均确诊时间分别为1.5 d和4.8 d，而骨髓培养、血培养、淋巴结活检确诊时间相对较慢，平均确诊时间分别为5.0 d、6.5 d和7.0 d。见表3。本研究中艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病患者的血培养阳性率为77.51%（37/49）。

表3 不同确诊方式的平均确诊时间Table 3 Average diagnosis time of different diagnostic methods

治疗方案中，42例患者采用以两性霉素B为主的方案行序贯性抗真菌治疗，具体如下。诱导期：两性霉素B 0.6 mg/kg，1次/d，静脉滴注，共2周。巩固期：伊曲康唑 200 mg，2次/d，口服，共10周。维持期：伊曲康唑 200 mg，1次/d，口服，直至CD4+T细胞计数＞100个/μl维持3个月以上。7例患者采用以伏立康唑为主的方案行抗真菌治疗，具体如下。诱导期：伏立康唑400 mg，口服， 2次/d，1 d，后200 mg，2次/d，口服，共2周。巩固期：伊曲康唑 200 mg，2次/d，口服，共10周。维持期：伊曲康唑 200 mg，1次/d，口服，直至CD4+T细胞计数＞100个/μl维持3个月以上。

在治疗过程中，11例出现重度低钾血症，12例出现肝肾功能受损，6例须降低两性霉素B的剂量或停药更换为伏立康唑抗感染治疗。36例经抗真菌治疗后病情好转出院，好转率73.47%。13例患者经抗真菌治疗后无好转，其中合并细菌性肺炎共8例，合并结核病共6例，合并重症肺孢子菌肺炎5例，合并消化道出血患者5例，合并口腔念珠菌感染5例，合并EBV血症、巨细胞病毒血症各4例，合并隐球菌感染1例。13例未好转患者中有7例死亡，死亡原因主要是感染性休克或失血性休克合并多脏器功能衰竭。

3 讨 论

马尔尼菲篮状菌是在自然界中广泛存在的条件性致病真菌，属于篮状属的一种。在25～28 ℃时为菌丝态（传播相），37 ℃时为酵母态（致病相）。菌丝态在培养基中可长出帚状枝并产生红色色素，酵母态则没有。马尔尼菲篮状菌在两种型态之间转换的时间不同。酵母态转变为菌丝态只需要1～2 d，而菌丝态转变为酵母态却需要3个星期以上[3]，因此由感染马尔尼菲篮状菌到发病，需要较长的一段时间。

马尔尼菲篮状菌的致病性主要与其在巨噬细胞内逃逸杀伤与继续繁殖有关，细胞免疫缺陷是马尔尼菲篮状菌感染的高危因素。艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病在越南、泰国、印度以及我国南方地区，如云南、福建、广西、广东等艾滋病患者中多见[4]，临床表现大多不具有特异性，病程中也可以不出现典型的脐凹样皮疹，而全身受累较为常见，多以发热、消瘦、贫血、淋巴结肿大为首发症状[5]，多项炎性指标升高，且易合并多浆膜腔积液，因此容易被误诊为结核病，从而造成抗结核治疗无效后真菌感染加重的情况[6]。另外，未启动ART的艾滋病患者或CD4+T细胞计数＜200个/μl的艾滋病患者还常合并细菌性肺炎、肺孢子菌肺炎、口腔念珠菌感染、巨细胞病毒血症、弓形虫脑炎、隐球菌脑炎等感染性疾病[7]。因此，尽早获得阳性病原学证据极其关键，如进行血培养、骨髓培养、淋巴结穿刺活检、皮肤活检、宏基因组检测。本研究中，艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病患者的血培养确诊时间相对较长，平均为6.5 d；而宏基因组测序确诊时间则较快，平均1.5 d，但患者面临的经济压力较大。对于经验丰富的感染科医生或皮肤科医生，当患者出现典型脐凹样皮疹时，确诊则更快，甚至可在病原学结果回报前，明确临床诊断并抢先治疗。

本研究中，艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病患者的受累器官系统包括中枢神经系统、皮肤、肺、肝、脾、骨髓、腹腔、淋巴结等，由于CD4+T细胞计数减少，吞噬了真菌的巨噬细胞大量增生，随着淋巴系统及血液循环，播散至全身，造成多器官系统受累[8]。有些病例还可同时出现贫血，白细胞及血小板减少，考虑与侵犯单核巨噬细胞系统，引起骨髓抑制相关[9]。而艾滋病患者本身也可以出现白细胞、血小板减少[10]，应注意鉴别。

艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病的治疗主要包括抗真菌、抗HIV治疗。美国疾病预防控制中心推荐采用两性霉素B诱导后序贯伊曲康唑的治疗方案[11]。无法耐受两性霉素B的患者，可使用两性霉素B脂质体或伏立康唑、伊曲康唑治疗[12-14]。本研究中应用以上方案治疗后好转率达73.47%。

本研究13例未好转患者中，有7例患者于住院期间死亡，死亡原因主要是感染性休克或失血性休克合并多脏器功能衰竭。考虑患者病情恶化与病程长、诊断不及时、延误抗真菌治疗及未启动ART相关[15]。因此尽快获得马尔尼菲篮状菌阳性病原学结果，对患者预后尤为重要。为尽早针对性治疗及控制感染，应该充分利用宏基因组测序的灵敏度及检测迅速的优势，尤其对于艾滋病、免疫功能低下合并多重感染的人群该方法更加适用。

综上所述，艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病临床表现多样，全身多系统均可受累，常出现在免疫功能严重低下的患者中，且与多重机会性感染性疾病相并存[16]，易延误诊断及正确治疗。治疗前应尽早获得病原学证据，早诊断，早针对性治疗，降低病死率。