某院靶向抗肿瘤药物药品不良反应主动监测结果分析

姜尧，夏银川，杨俊，彭霞，杨建

636000 四川 巴中，巴中市中心医院 药学部(姜尧、彭霞、杨建)，肿瘤科(夏银川、杨俊)

近年来，随着恶性肿瘤发病率的上升以及各种新型靶向抗肿瘤药物的不断涌现，靶向抗肿瘤药物的临床应用也越来越广泛[1-2]。靶向治疗药物相较传统化疗药物其可以精确识别肿瘤细胞特征基因位点，抑制肿瘤细胞增殖或直接杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞具有较小的副作用，具有治疗疗效更好、不良反应更少等特点[3]。然而靶向抗肿瘤药物所致的药品不良反应(adverse drug reaction, ADR)仍然不容忽视[4]，较为严重的ADR主要包括药物介导的肺损伤、心脏毒性等医源性损伤[5-6]，虽然有部分靶向抗肿瘤药物介导的ADR可以预防，如与剂量累积相关的ADR，但仍有很多ADR由于临床表现各异、早期隐匿等原因，使得经常被漏诊或误诊[7]。因此，为了解靶向抗肿瘤药物所致ADR的发生情况及特点，本研究对我院2018年1月至2020年12月期间使用靶向抗肿瘤药物致ADR进行主动监测，现将相关结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

通过中国医院药物警戒系统(China Hospital Pharmacovigilance System,CHPS)，主动监测我院2018年1月至2020年12月期间使用靶向抗肿瘤药物致ADR患者，且按照国家ADR监测中心发布的《药品ADR报告和监测工作手册》[8]，结合药品说明书ADR因果关联性评价为肯定、很可能、可能，共纳入94例患者作为研究对象。

1.2 研究方法

通过医院HIS系统核实收集研究对象的病历资料，包括患者的性别、年龄、药物种类、给药途径、累及器官/系统、ADR因果关联性评价、程度分级及转归情况等信息。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 ADR患者性别年龄分布

94例ADR患者中，男性51例(54.44%)、女性43例(45.56%)，男女性别比为1.19∶1；患者年龄21～87岁，平均年龄(62.15±12.17)岁，其中以60～69岁年龄组占比最高，28例(29.79%)。不同性别ADR患者的年龄构成之间差异无统计学意义(χ2=2.837,P=0.829)(表1)。

表1 ADR患者性别年龄分布情况[N(%)]

2.2 靶向抗肿瘤药物种类分布

在94例ADR患者涉及靶向抗肿瘤药物9种，包括呼吸系统肿瘤(吉非替尼、贝伐珠单抗、马来酸阿法替尼、厄洛替尼)、血液肿瘤(利妥昔单抗、硼替佐米)和消化系统肿瘤(西妥昔单抗、甲磺酸阿帕替尼)；给药途径主要包括口服42例(44.68%)和静脉滴注52例(55.32%)；药物剂型包括片剂42例(44.68%)、注射剂29例(30.85%)、粉针剂23例(24.47%)；其中吉非替尼所致ADR最多38例(40.43%)、其次为利妥昔单抗注射液22例(23.40%)和硼替佐米18例(19.15%)(表2)。

表2 靶向抗肿瘤药物种类构成

2.3 ADR累及器官/系统及临床表现

靶向抗肿瘤药物致ADR可同时累及多个器官/系统，故统计例次数，其中以消化系统损害最为常见32例(23.70%)、其次为皮肤及其附件21例(15.56%)、全身性损害17例(12.59%)(表3)。

表3 ADR累及器官/系统及临床表现

2.4 ADR转归情况

94例ADR患者中，经药物减量、停药后或对症治疗后，有86例症状逐渐好转或消失，有8例经药物减量、停药后未明显好转，无死亡病例。

3 讨 论

3.1 靶向抗肿瘤药物致ADR的性别年龄差异

94例ADR患者在性别分布上，男性略多于女性，男女性别比为1.19∶1；这可能与女性患者身体激素水平、生理特点等而更能耐受靶向抗肿瘤药物有关[9]。也有研究显示女性患者的ADR发生率高于男性[10]，性别对ADR发生的机制方面仍需进一步研究。本组ADR患者的年龄分布中，以老年病例为主，其中以60～69岁年龄组占比最高，28例(29.79%)。这与老年人群恶性肿瘤的发病率更高直接相关，且不论男女靶向药物所致ADR的发生构成比均以60～69岁年龄组最高，这可能与老年人群身体机能下降、机体各脏器功能衰退等因素影响对药物毒性的耐受性等有关[11-12]。同时研究还发现，80岁以上高龄老人中ADR的发生构成明显降低，这可能与在选择靶向治疗方案时对高龄老人的纳入条件更为严格和慎重，对于身体状况不佳预期不能耐受靶向治疗的的高龄老人直接未入组等原因有关。

3.2 靶向抗肿瘤药物肿瘤与ADR发生的关系

靶向抗肿瘤药物致ADR的药物种类分布中，前3位的药物分别为吉非替尼(40.43%)、其次为利妥昔单抗注射液(23.40%)和硼替佐米(19.15%)。吉非替尼的作用靶点为表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)，EGFR不仅在肿瘤组织中表达，也在健康皮肤组织中存在，吉非替尼抑制了EGFR活动，从而产生一系列皮肤毒副反应[13]，同时腹泻、肝脏毒性、间质型肺炎、眼部症状也是常见不良反应[14]。利妥昔单抗治疗的最常见不良反应为输注相关不良反应，一般在首次输注时发生，因此，每次输注利妥昔单抗注射液之前，应当预防性使用抗过敏药物[15]。硼替佐米主要用于初治及复发难治性多发性骨髓瘤，应注意神经系统症状、病毒激活、血液骨髓抑制等不良反应的监测[16]。不同靶向药物的毒副作用及所致的ADR存在差异，因此，提示在临床使用靶向抗肿瘤药物治疗过程中，应当严格根据适应证合理用药，对患者采取必要的预防措施，预防用药过程中可能出现的ADR。

3.3 ADR累及器官或系统

本组收集的94例靶向抗肿瘤药物所致ADR患者资料中，消化系统损害和皮肤及其附件损害占比最高。消化系统损害最为常见有32例(23.70%)，主要表现为腹泻、腹胀、腹痛、恶心、呕吐、纳差、便秘等。大多抗肿瘤化疗药物使用过程中都会产生消化系统毒副反应，靶向抗肿瘤药物也同样如此，这也是机体为抵御药物的毒副作用所产生的防御性反应，而且这种消化系统损伤通常会持续整个治疗阶段[17]，因此在治疗过程中应做好预防措施及预后康复方案，及时进行止吐、止泻。其次为皮肤及其附件损害有21例(15.56%)，主要表现为皮疹、丘疹、皮肤瘙痒、口腔溃疡、皮肤溃疡等。由于皮肤正常组织中也存在血管内皮生长因子受体、EGFR等常见的治疗靶点，因此在进行靶向抗肿瘤药物治疗时常常引起皮肤及其附件的相关不良反应，但皮肤损伤一般为可逆和剂量依赖型，经过对症治疗或停药后不良反应可消失[18]。

4 总 结

本研究通过对靶向抗肿瘤药物所致ADR的主动监测发现，靶向抗肿瘤药物具有治疗效果好、高效低毒等特点，但是靶向抗肿瘤药物所致ADR仍然不容忽视。靶向抗肿瘤药物所致ADR以男性和60～69岁老年人群居多，不同种类靶向抗肿瘤药物所致ADR的发生构成以及所累及的主要系统或器官存在差异。提示在应用靶向治疗方案的过程中，医护及临床药师应当密切关注用药过程中可能发生的ADR，及时做好预防工作，努力提高临床用药安全性。

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