高分子聚合物栓塞微球的研究进展

李 枫，杨嘉豪，赖耿昌，王建南,2，许建梅,2

(1.苏州大学 纺织与服装工程学院，江苏 苏州 215021；2.苏州大学 纺织行业医疗健康用蚕丝制品重点实验室，江苏 苏州 215127)

肿瘤，特别是恶性肿瘤一直是临床医学领域的难题。对于治疗肿瘤的常规方法有手术切除、放射疗法、化学药物疗法。手术治疗可直接切除病变部位，但对于癌细胞已发生转移的情况，并没什么特别的效果。肿瘤切除还可能存在不够彻底，造成继发性癌细胞转移。特别是为了获得较好的手术效果，会在术前配合使用放化疗手段，先损伤或杀死部分癌细胞以减小肿瘤尺寸，从而减小手术切除尺寸，降低手术风险，但放疗和化疗方法存在一定的缺点，由于是针对全身性的，在杀死癌细胞的同时，也会损伤人体正常细胞。

近年来，随着微创介入技术的快速发展，经动脉栓塞术(TAE)逐渐成为一种倍受青睐的治疗手段。介入治疗是通过导管向靶细胞注射栓塞物质，对流向肿瘤细胞的主血管进行阻塞，进而阻断肿瘤细胞的血氧供给，使得肿瘤变小或者坏死；也可在栓塞物质中加入化疗药物，进行经动脉化疗栓塞术(TACE)，在阻断血氧供给的同时释放化疗药物，加速肿瘤细胞死亡。常规的TACE 是利用化疗药物与碘油混合注射，选择性地阻塞肿瘤供血动脉，从而引起靶肿瘤的细胞毒性和缺血效应，导致靶肿瘤缺血性坏死[1]。虽然碘油和传统的化疗方法相比，降低了药物的全身性扩散，但仍有药物扩散到身体正常部位，损伤正常细胞；且对肿瘤进行治疗时需药物持续释放，使肿瘤内部始终保持高的药物浓度，液体栓塞剂碘油很难做到。栓塞微球作为介入治疗中的固体栓塞剂，可有效将药物靶向肿瘤部位，降低药物全身性的扩散，克服液体栓塞剂的缺点。

在介入栓塞治疗中：根据目标血管的大小需要选择相应尺寸的栓塞微球，微球应尺寸均一，具有不同粒径规格可供选择；作为与生物体直接接触的材料，微球应具有较好的生物相容性、低细胞毒性；栓塞时为使微球到达尽可能远的血管端，微球还应具有一定的弹性可变形性；根据肿瘤的种类、病程等特点可负载不同的化疗药物，对药物有良好的负载率，对药物释放具有可控性，最大程度地保持药物活性等。为此，有关栓塞微球的各类研究也逐渐增多。在制备栓塞微球的研究中，高分子聚合物材料常作为载体材料，可利用单一材料如壳聚糖[2-4]、明胶[5-6]等进行制备，也可利用2种不同材料如壳聚糖和丝素蛋白[7]、壳聚糖和明胶[8-9]等进行复合制备。对于载药栓塞微球所载药物的选择，有装载5-氟尿嘧啶(5-FU)[2-3]、顺铂等化疗药物；对于其他功能性微球如光热效应[10]的研究也逐渐成为热点。

介入治疗具有微创、疗效好、副作用少等优点。目前，临床使用的栓塞微球产品虽然仍比较单一，大都是不可降解的聚乙烯醇微球，但随着载药微球制备技术的不断成熟与发展，相信在未来临床上会有更多种类的载药栓塞微球可供选择。本文介绍了栓塞微球的分类及作用机制；综述了目前栓塞微球研究中所用到的各类载体材料的特点及研究现状；分析了栓塞微球的多种制备方法及成球特点，以及载药微球所载药物的分类、适用性、相应的制备特点等；最后总结了未来药物栓塞微球研究的多种研究方向。期望未来栓塞微球的研究可以向多功能化、可降解性、药物可缓控释方向发展。

1 栓塞微球的分类及作用机制

栓塞微球的分类具有多种形式。根据载体材料不同可分为壳聚糖栓塞微球、海藻酸钠栓塞微球、复合栓塞微球等。根据栓塞微球降解性可分为可降解栓塞微球和不可降解栓塞微球。根据栓塞微球作用可分为空白栓塞微球、功能性栓塞微球等。根据栓塞微球的作用机制可分为空白栓塞微球和载药栓塞微球。微球的尺寸一般为微米级，范围在100～1 200 μm之间，可划分为多种不同尺寸规格，比如100～300、300～500 μm，依此类推。临床手术时根据所需栓塞部位的血管粗细选择相匹配规格的栓塞微球。

对于空白栓塞微球而言，其作用机制是通过微球对病变部位进行物理阻塞，栓塞微球经动脉插管注入肿瘤供血动脉后，可阻断流向肿瘤细胞的血液，切断供养，从而使肿瘤细胞坏死、凋亡。这种方式特别适用于良性肿瘤。对于载药微球而言，其作用机制除进行物理栓塞外，还会因其负载化疗药物，可靶向作用于病变部位。当微导管将载药栓塞微球注入肿瘤供血动脉，在阻断肿瘤的营养供给时，栓塞微球中的药物也同时缓慢持续释放，使得抗癌药物能直接作用于肿瘤部位加速肿瘤细胞坏死[10]。

有研究认为栓塞微球若具有生物降解性，会发挥更好的作用[11]。不具有生物降解性的微球在进行栓塞手术前后一般要配合使用高剂量的化疗药物给药。而采用高剂量给药时，身体往往会产生较大的反应，比如恶心、脱发、呕吐、病变部位疼痛，甚至不可逆的心脏毒性等；且在不破坏肝的微循环系统下，很难控制癌细胞与药物的接触时间，以及预测药物浓度随时间的变化[11]。采用可降解材料制备的药物微球可克服前述缺点，药物被可控释放。

生物降解性微球能够让病变部位实现多次给药，在肿瘤细胞坏死前，使病变部位始终保持高浓度的药物；当肿瘤细胞彻底坏死时，生物降解微球能够被周围组织逐渐吸收，不仅减轻了全身性给药引起的副作用，大大减小了手术切除尺寸，甚至避免了手术移除。富血小板血浆在体外具有一定的治疗潜力，但在体内却会被迅速清除，无法实现缓释，可利用具有生物可降解性的聚乙二醇微球进行负载。由于富血小板血浆的存在，聚乙二醇微球降解效果受血小板聚集和凝血的影响，抑制了微球快速降解，实现了微球降解速度可控，药物随着微球缓慢降解实现持续释放[12]。

化疗靶向药物微球作用于恶性肿瘤中，化疗药物往往杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了正常细胞组织的功能，造成免疫系统损害，而靶向药物可以极大地避免这种情况的出现，靶向药物进入人体后会向病变部位瞄准或集聚，仅在病变部位释放有效成分，极大减小了药物毒负作用。而栓塞微球中负载化疗药物实际上也是使栓塞微球具有被动靶向的功能。

在栓塞微球中负载一些抗体、多肽类主动靶向药物，则可更大程度上提高靶向药物的利用率，更快更有效地杀死肿瘤细胞。为使栓塞微球具有主动靶向功能，还可在微球中加载一些金属磁性粒子，使微球具有磁性运输、靶向给药和癌症热疗。肖文谦等[13]在羟基磷灰石(HA)中加入Fe3O4制备HA/Fe3O4磁性复合微球，使微球可磁性运输，具有靶向给药功能。Qiao等[14]利用固体肿瘤内部酸性环境的特点，利用十二烷基硫酸钠辅助沉淀法制备了由纳米羟基磷灰石晶体组成的具有pH值敏感性的空心介孔栓塞微球，该微球可负载各类化疗药物，在正常细胞组织中不释放药物，而仅在微球处于肿瘤内部的酸性环境中才释放药物，实现靶向给药。

目前，功能性药物栓塞微球逐渐成为研究的方向和热点。比如癌痛尤其是晚期癌痛对癌症患者来说是难以承受的，而止痛药特别像非甾体镇痛药对人体的胃黏膜损害很大，严重时甚至会引起出血和穿孔。因为大部分癌痛都是发生在肿瘤部位，这时就可以通过在微球中负载一些缓解疼痛感的药物，在介入栓塞治疗的同时缓解病人的疼痛，提高生命质量。有些癌痛不严重，但进行栓塞手术时也会产生难以忍受的疼痛。为缓解这些疼痛，有研究将止痛药利多卡因负载在聚丙烯酸栓塞微球[15]。

近年来，光热治疗在肿瘤治疗中越来越受到关注，这种疗法是利用光热材料如铜、银、铂等金属纳米粒在外部光源的照射下将光能转化为热能来杀死癌细胞。这种方法副作用小，疗效明显，但是很难注入到生物体内部。如果采用栓塞微球负载光热材料则可有效解决其缺点，直接作用于肿瘤部位。Zou等[10]将具有很强的近红外光吸收和良好的光热效应的硫化铋纳米粒子负载在藻酸盐栓塞微球中，使得微球具有光热治疗效果。该研究还同时将化疗药物阿霉素也一起负载，使得栓塞微球同时具有光热治疗与化疗的双重作用。

2 栓塞微球制备的载体材料

栓塞微球要植入体内，与人体肌体、血液、体液直接接触，因此，需具有生物相容性、化学稳定性和可降解性，同时又易于获得与加工。药物载体材料有天然高分子聚合物和合成高分子聚合物。天然高分子聚合物价格低廉，来源广泛，用作栓塞微球的主要有壳聚糖、海藻酸盐、明胶等。合成高分子聚合物主要有聚丙烯酸。表1列举了一些制备栓塞微球的主要高分子聚合物的研究情况。可以看到，目前用来制备栓塞微球的载体材料中，涉及壳聚糖的研究较多，这是因为其具有良好的成球性以及对多种制备方法的适用性，壳聚糖也常与其他一些高分子聚合物如明胶、丝素蛋白等复合制备微球；交联剂大都采用多聚磷酸钠、京平尼、多酚、甲醛/戊二醛，醛类交联效果好但是具有一定的毒性，京平尼虽然没有毒性但是价格高，多酚类交联剂毒性低，价格便宜，但是交联效果欠佳。

表1 高分子聚合物栓塞微球的研究状况Tab.1 Research on polymer embolic microspheres

2.1 壳聚糖

壳聚糖(CS)是甲壳类动物的外骨骼和真菌细胞壁中具保护和支持作用的聚多糖，是N-乙酰-D-葡糖胺和D-糖胺的共聚物，由甲壳素碱化脱乙酰基制得，其结构和人体骨胶原相似，双重相似性使其具有优异的生物相容性，是自然界唯一存在的碱性多糖，具有止血镇痛作用。由于其具有抗菌性，可用来制备抗溃疡药物和伤口的灭菌消毒[2-4]。但壳聚糖溶于稀酸，并不溶于水及有机溶剂，因而并不适合用于负载对酸不稳定的药物，可通过对壳聚糖的结构进行修饰来增加其水溶性[34]。

壳聚糖作为载体材料可装载5-FU、盐酸四环素等多种药物。文献[2-3]都制备了装载5-FU的壳聚糖微球，使得缓释时间增加，缓释作用明显。邵丽等[4]制备了载有盐酸四环素的壳聚糖微球，可更好地治疗牙周病。为确定栓塞剂的位置并评估治疗效果，可制备装载超顺磁性氧化铁纳米粒子的壳聚糖微球[22]。不同脱乙酰度的壳聚糖微球的性能不同，高乙酰化壳聚糖要比壳聚糖微球降解速度快且粒径大，对药物(如阿霉素)的载药率高[18]。

纯壳聚糖微球虽被广泛制备，但壳聚糖与其他材料的复合使用，更能优化微球性能。壳聚糖带有正电荷，限制了对阿霉素等正电荷药物的负载率，且其制备通常以有毒的戊二醛作为交联剂。为不使用有毒的戊二醛并提高其对阿霉素的负载，可使其与带负电荷的氧化海藻酸盐进行自组装[35]。壳聚糖也可与丝素蛋白[7]或者聚(2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸)[36]进行复合，提高药物的可控释性能，延长缓释时间。为提升微球的功能性，磁性粒子与壳聚糖的复合[23]可用作放射性核素靶向载体，使放射性核素达到局部高浓度,同时尽量减少对正常组织的照射损伤。

2.2 海藻酸盐

海藻酸盐是由β-D-甘露糖基和α-L-葡萄糖基通过1→4糖甙链连结而成的水溶性阴离子多聚糖，带有负电荷，可与阳离子结合，具有良好的生物相容性、生物降解性、一定的pH敏感性、良好的水溶性以及良好的粒径和溶胀比。海藻酸盐的种类有很多，常用于栓塞微球制备的有海藻酸钙、海藻酸钠等。Rong等[31]基于静电液滴技术制备了负载凝血酶的海藻酸钙栓塞微球，球形圆整均一，平均粒径在350 μm左右。该栓塞微球无刺激性、无遗传毒性，具有较好的生物相容性，在体内应用时会引起轻微的暂时性炎症。大型动物实验表明，该栓塞微球在经动脉栓塞术处理腹部实质脏器的出血方面是有效与安全的。

采用其他方法如乳化交联法制备海藻酸盐栓塞微球时，海藻酸钠成球性较差，不利于栓塞，所以常与带正电荷的材料进行复合。壳聚糖带正电，海藻酸钠带负电，为制备具有良好缓释性的海藻酸钠载药微球，通过正负电荷的结合作用，可使壳聚糖和海藻酸钠进行复合，壳聚糖的加入使得微球厚度增加，减缓了药物分子的释放速率，从而有效延长释放时间[25]。丝素蛋白具有良好的柔韧性和抗拉强度，以及较强的可塑性，所以丝素蛋白微球具有良好的成球性。通过自组装的方法使丝素蛋白和海藻酸钠复合，制备的微球表面光滑，成球性良好[37-38]。为使海藻酸钙微球具有多功能性(如光热效应)，可通过在海藻酸钙微球上负载金属物质(硫化铋纳米粒子、金纳米星)来实现[10,39]。

2.3 聚丙烯酸

聚丙烯酸是具有生物降解性和生物相容性的高分子材料，且性能稳定，也常被用作微球载体。利用聚丙烯酸制备的微球外形圆整，表面光滑，有优异的抗压缩能力，可均匀装载阿霉素药物[40]。为使聚丙烯酸微球具有良好的超顺磁性，可被T2加权磁共振成像灵敏检测到，可在聚丙烯酸微球中加入超顺磁性氧化铁[30]。栓塞过程中或者栓塞后会引起一些疼痛，可在聚丙烯酸微球中加入能缓解疼痛感的利多卡因药物缓解[15]。

2.4 明 胶

明胶是一种天然的线性聚合物，由氨基酸和多肽组成的胶原蛋白的基本分子单位构成。明胶成品中蛋白质含量(超过80%)最高，其他少量组分有水分和无机盐。明胶具有良好的生物相容性和可降解性，是制备微球的理想生物材料，但明胶的抗氧化性不好，其可与多酚进行复合，制备得到具有纳米级尺寸，又能有较高的氧化稳定性的微球[6]。明胶对带有正电荷的阿霉素负载率不高，可加入负电荷羧基对明胶微球进行改性，提高对阿霉素的载药率[5]。壳聚糖与明胶复合可改善微球的成球性，增强其球形的圆滑与刚性[41]。

3 栓塞微球制备方法

栓塞微球的制备方法有很多，主要有乳化交联法、离子凝胶法、微流控技术、膜乳化技术等。方法的不同决定了栓塞微球中药物和载体的结合方式不同，成球的尺寸与均一度不同，从而也进一步影响了药物的释放行为和药物活性。

3.1 乳化交联法

乳化交联法是在溶液中加入乳化剂，当溶液充分乳化之后加入交联剂，使溶液固化成球的方法。该方法反应条件温和，制备载药微球可保持药物活性，且在制备过程中无需调节温度或是加入凝聚剂，就可获得纳米级的微球[42]。虽然乳化交联法可制备均匀的微米级的栓塞微球[43]和具有良好缓释性的载药微球，但使用乳化交联法时，微球的最终形态受到工艺过程中多种因素的影响，如：搅拌速度、油水二相的相比等，且在乳化过程中也会使用到有毒的交联剂，如甲醛、戊二醛等。使用乳化交联法制备一个良好规格的微球，对工艺过程步骤的要求很高。

3.2 离子凝胶法

离子凝胶法被广泛应用于壳聚糖微球的制备中，通常是在高速搅拌状态下使得溶液中的阴离子和阳离子进行交联反应，最终获得微球。离子凝胶法的反应条件比较温和，无需有机溶剂就能保持药物的活性[44]。常规的载药壳聚糖微球一般采用三聚磷酸钠作为凝结剂，壳聚糖带正电荷的氨基与带负电荷的聚阴离子三聚磷酸钠发生静电相互作用。药物与微球利用静电作用相结合，所以不牢固且药物突释性高。有研究以油脂和油酸酯为乳化剂，使用添加油的乳液凝胶法，制备了包埋儿茶素的海藻酸钙微球。与无油的乳液凝胶法相比，提高了包覆率，抑制了儿茶素的爆释[9]。

3.3 微流控技术

微流控技术是基于微流控芯片完成的，微流控芯片具有特定的微通道结构。可控制微流控芯片的内部通道结构，使溶液形成液滴状或是层流状。在制备过程中，连续相和分散相是独立分布于2个微米级通道内，当两相流到2个通道的接口处时，由于通道内流体的速度很快，极大的剪切力和表面张力会把分散相剪切掉然后分散在连续相中，形成水包油、油包水等形式。该方法的制备原理和乳化交联法一样，但因其制备过程中乳化和交联是独立完成的，所以又区别于乳化交联法[45]。

基于液滴的微流控技术已经成为一种强大的微球制备方法，其制备微球的尺寸和微观结构可控。有些金属粒子如Gd2O3和Fe2O3可负载在微球中，使得微球具有自显影的效果，便于确定栓塞剂的位置并评估治疗效果，但金属离子想要包覆在微球中，通过乳化交联法和离子凝胶法很难实现，这时可采用微流控技术进行制备。Zou等[10]制备的硫化铋纳米粒子微球具有独特的纳米结构，微球粒径均匀，约为170 μm，且负载抗癌药物(阿霉素(DOX))的硫化铋纳米粒子微球在近红外激光照射下具有较好的缓释性能和释药速率，其制备工艺如图1所示。Wang等[29]基于液滴微流控技术，加入了Gd2O3和Fe2O32种金属粒子，制备了具有良好的双模成像性能，可以有效地确定栓塞剂的位置的纳米聚乙烯醇微球。

图1 硫化铋纳米粒子微球的制备工艺Fig.1 Preparation of bismuth sulfide nanoparticles microspheres

3.4 膜乳化技术

膜乳化技术是基于膜乳化器完成的，先利用乳化法获得粒径比膜孔孔径大的预乳液，施加外部压力使预乳液快速通过微孔膜，形成尺寸均匀的乳滴。此操作重复3～5次，待乳液固化后就能得到尺寸均匀的微球。膜乳化技术制备条件温和，耗能低。因为微孔膜的尺寸是可供选择的，因此根据所需要的微球粒径选择合适的微孔膜，可有效控制微球粒径大小[46]。壳聚糖微球对于药物的负载，通常只需将药物分散在壳聚糖水相中，就可将药物包封在微球中。而对于含有氨基的蛋白质类药物，当壳聚糖微球经交联固化后，药物会在微球内发生交联。可先用膜乳化技术制备了壳聚糖微球，再采用吸附法将蛋白质药物加载到微球中[20]。

3.5 其他制备方法

除以上几种常见的微球制备方法，还有喷雾干燥法、溶剂蒸发法、高压静电分化法等。喷雾干燥法是运用物理方法包埋药物，载药微球中药物的生物活性能够被保持，但药物释放速度快，并伴有爆释效应[21]。溶剂蒸发法是通过从乳状液中去除分散相里的挥发性溶剂来制备微球的方法，可用于制备包覆阿司匹林的载药微球，药物的负载率更高[47]。为制备具有较高载药量并具有适宜相变温度的载药微球，可通过乳液聚合制备应用于肝动脉栓塞的N-异丙基丙烯酰胺/丙烯酸无规共聚纳米凝胶[48]。高压静电分化法是一种利用电流体动力学射流技术制备纳米粒子的方法。该方法通过调节静电分化过程中的参数，可制备尺寸均一、形貌可控的栓塞微球，并且对微球中药物的活性无不良影响[49]。

4 载药栓塞微球的制备与应用

对于载药微球而言，根据所载药物不同，需要的高分子聚合物材料以及微球粒径也有所不同。所载药物分为脂溶性(如阿霉素)和水溶性(5-FU、多酚类等)药物。除此之外，还有一些像胎牛血清、生长因子等药物，这些药物需要无菌、低温的储存条件，因此在制备负载这些药物的微球过程中就需重点关注：在保证药物生物活性的同时如何提高微球对这些药物的载药率。

4.1 脂溶性药物

有些药物不溶于水，属于脂溶性药物，一般可采用离子凝胶法将其包裹在微球中。阿霉素是蒽环类药物，自身带正电荷，不溶于水，具有抗肿瘤作用。通过自身的正电荷和微球中带有负电荷的材料发生反应，可均匀分散在微球表面[40]。蒽环类药物(如阿霉素)在治疗肝癌方面具有安全性和有效性，即使用于晚期患者也是安全的[32]。利用负载阿霉素的二氧化钛等不透明材料制备药物洗脱微球，可满足药物洗脱微球经导管动脉化疗栓塞过程中直接显影微球的临床需要[33]。为增加对阿霉素的负载，通常在微球中加入带有负电荷的材料，可在微球中加入含有负电荷的COO—的氧化海藻酸盐或者含有—COOH和—SO3H负电荷基团的材料[35-36]。

4.2 水溶性药物

水溶性药物若直接使用(如口服)，其药物活性会因为胃酸消化大大降低，因此可将其用微球包裹，保持药物活性。5-氟尿嘧啶具有抗代谢抗肿瘤功能，可用来治疗肝脏恶性肿瘤、消化道肿瘤等癌症。但该药对正常细胞的毒性非常大,不良反应多，常见有胃肠道反应、骨髓抑制、脱发等[2,36]，而将5-氟尿嘧啶负载到栓塞微球上直接作用于肿瘤部位，则可大大提高药物利用率，减小全身性的不良反应。盐酸四环素[4]具有抗菌和抗寄生虫功能，载有盐酸四环素的微球可放在牙周部位，用于牙周病治疗。凡德他尼(Vandetanib)可抗血管生成，可负载在用于抗血管生成的微球中[50]。

多酚类化合物由多个酚羟基组成，是水果(白藜芦醇)、茶叶(绿茶多酚)等植物代谢过程中的产物，具有良好的抗炎效果、抗氧化性、抗衰老活性。在抗糖尿病、预防癌症方面也有良好效果[51]。Zhao等[52]分别使用多酚和京尼平作为交联剂来改善明胶性能发现，多酚改性水凝胶具有更致密的表面和交联度，热稳定性远高于京尼平且成本低。多酚类化合物非常不稳定而且不易溶于水，其制成的精油也不稳定且易挥发，这限制了在新配方中的使用，因此，一种用于精油包封的纳米载体相继开发。用壳聚糖包裹白藜芦醇(Resveratrol)，用无毒香草素为交联剂，可实现药物的控释和稳定化[17]。Ravi等[28]用脂质体纳米粒(磷脂酰胆碱和胆固醇)作为载体包裹绿茶多酚，其中脂质体纳米粒是252 nm的球形颗粒，药物的释放率随着温度和pH值的升高而增大，实现了绿茶多酚的缓释，可作为口服给药的来源。为提高多酚类药物的生物利用度，可用壳聚糖为原料对多酚类药物进行包裹[53]。多酚也可同时与2种不同材料(如壳聚糖、海藻酸钠、明胶)复合，提高微球成球性和缓释性[54]。

5 结束语

随着介入治疗技术的发展，栓塞微球在各类肿瘤的治疗中发挥着积极的作用。栓塞微球的特点是可采用多种方法将各类药物通过多种材料进行负载。同时因为不同类型的癌症具有不同的特点，临床治疗方案各异，微球也应向多功能方向发展。未来栓塞微球的研发可从以下几个方面探索。

1)为更好地发挥栓塞微球的作用，微球应具有较高的载药率，药物可控的释放时间，这一点可以通过采用合适的高分子载体材料来进行控制。目前，栓塞微球制备的载体材料最常用的有壳聚糖、海藻酸盐、丝素等高分子材料，使用最广泛的是壳聚糖材料，可以通过改变壳聚糖的脱乙酰度及其与其他材料如明胶、丝素等的复合比来实现微球的药物可控释放，来控制微球的降解速度，实现高载药率。

2)合适的微球制备方法也可获得理想的载药率与药物缓释的可控性。目前常规制备方法主要有乳化交联法、离子凝胶法、微流控技术、膜乳化技术等。应根据所负载药物以及微球尺寸要求来选择不同的制备方法，一般对于水溶性药物采用乳化交联法，对于脂溶性药物则采用离子凝胶法；对于大尺寸微球的制备往往需要采用2种方法复合使用。而对于小分子药物且与载体材料不形成任何化学键时，采用这两种方法效果均不理想，这时采用其他制备方法，如喷雾法、微流控技术等则能实现较好的包封率。

3)临床上肿瘤分恶性肿瘤与良性肿瘤，不同部位的肿瘤特征与治疗方法也各不相同。对于良性肿瘤可以仅通过介入栓塞手术减小其大小，使其小于手术指标。对于恶性肿瘤，可能需要反复栓塞负载化疗药物的微球，这时微球就不仅应能够高效地负载化疗药物，还应具有一定的降解性。有些部位的肿瘤需要实时快速地掌握肿瘤大小变化以及栓塞情况，这时栓塞微球就应具有自显影性能。除此之外还有负载靶向化疗药的栓塞微球，或者通过负载磁性粒子、载体材料的pH敏感性制备自身具有靶向治疗功能的栓塞微球，缓解栓塞疼痛感或癌痛的微球，具有光热效应的微球，降解速度可控的微球。总之，随着研究的不断深入，栓塞微球在治疗癌症方面的应用，特别是中晚期的肝癌治疗会更加广泛。