经动脉灌注化疗与常规SOX方案化疗对中晚期胃癌的临床疗效比较

刘卫军 赵佳颖 李大威

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，占我国消化道恶性肿瘤的第一位。胃癌患者因临床症状与胃良性疾病相似，较多患者一经确诊以至中晚期[1]。目前临床上应用最广的主要是氟尿嘧啶类、铂类双药联合治疗，但中晚期胃癌患者因机体免疫力降低，并存在不同程度的脏器损伤，难以承受强烈的化疗，导致其治疗依从性降低，进而影响治疗疗效[2]。替吉奥联合奥沙利铂(SOX)方案是临床常用的新辅助化疗方法，既可杀灭术区以外的微小病灶，又可使原发灶缩小，预防术中肿瘤的转移和扩散，降低局部复发率[3]；经动脉灌注化疗治疗时可使化疗药物直接作用于病灶，可减轻对其他脏器的损伤，进而可提高患者化疗耐受性[4]。但目前尚无报道明确指出何种化疗方法对患者的临床疗效更佳。为对比分析经动脉灌注化疗与SOX方案化疗治疗中晚期胃癌的临床疗效，本研究对两种不同治疗方案患者的进行分析研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性2016年1月至2019年5月91例中晚期胃癌患者的临床资料，根据化疗方法的不同将其分为经动脉灌注化疗组(47例)和SOX组(44例)。经动脉灌注化疗组中男性26例，女性21例；年龄51～75岁，平均(67.21±3.82)岁；病理分型：黏液腺癌7例、未分化癌2例、腺癌35例、印戒细胞癌3例；TNM分期：Ⅲ期29例、Ⅳ期18例；病程5～25个月，平均(9.06±2.31)个月。SOX组中男性25例，女性19例；年龄50～78岁，平均(66.04±4.13)岁；病理分型：黏液腺癌6例、未分化癌2例、腺癌30例、印戒细胞癌4例；TNM分期：Ⅲ期27例、Ⅳ期17例；病程4～26个月，平均(9.14±2.47)个月。两组患者上述资料对比无明显差异(P>0.05)。

1.2 纳入标准

①根据《食管癌和胃癌治疗指南》[5]诊断为胃癌，并经病理学检查确诊；②经我院伦理委员会审核通过；③预计生存时间>3个月；④TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期。

1.3 排除标准

①严重肝肾功能异常者；②存在介入治疗禁忌症者；③合并其他原发性恶性肿瘤疾病患者；④预计生存期≤3个月；⑤对本研究使用药物不耐受者；⑥严重感染性疾病患者；⑦中途退出研究者。

1.4 方法

SOX组给予常规SOX化疗方案治疗，每个疗程第1 d奥沙利铂(费森尤斯卡比(武汉)医药有限公司，批号：国药准字H20093892)130 mg/m2，静脉滴注，第1～14 d给予替吉奥(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：国药准字H20100135)40 mg/m2口服，2次/d，早晚餐后服用，21 d为1个疗程。共治疗6个疗程。

经动脉灌注化疗组给予经动脉灌注化疗治疗，采用改良Seldinger法穿刺股动脉，导管置于腹腔动脉、膈下动脉、肠系膜上动脉等进行血管造影，根据肿瘤供血情况插管至肿瘤供血动脉，缓慢推注多拉司琼(辽宁海思科制药有限公司，批号：国药准字H20110068)25 mg+地塞米松注射液(吉林敖东药业集团延吉股份有限公司，批号：国药准字H22022889)10 mg，推注完毕后经导管泵注奥沙利铂100 mg/m2+5-氟尿嘧啶(宁波大红鹰药业股份有限公司，批号：国药准字H33022622)1000 mg/m2，泵注化疗药物的同时静脉滴注亚叶酸钙(重庆药友制药有限公司，批号：国药准字H20010615)0.3 g，连续给药3 d。给药结束后3周在进行下一周期动脉化疗，共治疗6个疗程。

1.5 观察指标

(1)疗效判定标准：根据实体瘤疗效评判标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，CR：病灶消失持续时间>4周；PR：病灶体积减少≥50%，且维持时间>4周；SD：病灶体积减少<50%或增大<25%，且维持时间>4周；PD：病灶体积增大≥25%。(2)免疫功能：于治疗前及治疗6个疗程后采集患者空腹静脉血5 ml，用肝素钠进行抗凝处理，应用贝克曼流式细胞仪测定CD4+Th17、CD4+CD25+Treg及Th17/Treg细胞比例。(3)肠道菌群：于治疗前及治疗后对患者给予生理盐水灌肠，收集排出物进行细菌培养，采用平板活菌计数法测定肠道菌群谱数量。(4)化疗毒副作用：参照WHO抗癌药物亚急性不良反应分级标准，根据肝功能异常等毒副作用发生情况严重程度分为0级、Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级。(5)预后：从化疗后第1个月开始进行随访，每月1次，统计患者生存情况。

1.6 统计学处理

2 结果

2.1 两组治疗疗效比较

经动脉灌注化疗组疾病缓解率高于SOX组(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗疗效比较(例，%)

2.2 两组免疫功能指标比较

两组治疗前免疫功能指标对比无明显差异(P>0.05)；两组治疗后Treg、Th17及Th17/Treg值均低于治疗前，且经动脉灌注化疗组低于SOX组(P<0.05)，见表2。

表2 两组免疫功能指标比较

2.3 两组治疗前后肠道菌群谱数量比较

两组治疗前肠道菌群数量对比无明显差异(P>0.05)；经动脉灌注化疗组治疗后双歧杆菌数量少于SOX组，大肠杆菌、肠球菌数量多于SOX组(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后肠道菌群谱数量比较

2.4 两组化疗毒副作用发生率比较

经动脉灌注化疗组白细胞减少症严重程度轻于SOX组(P<0.05)，见表4。

表4 两组化疗毒副作用发生情况比较/例

2.5 两组预后比较

经动脉灌注化疗组1年生存率及2年生存率均高于SOX组(P<0.05)，经动脉灌注化疗组中位生存时间为19.2个月，SOX组中位生存时间为11.3个月，见表5、图1。

表5 两组预后比较 (例,%)

左图为两组1年生存率比较，右图为两组2年生存率比较。

3 讨论

根治性切除术是胃癌治疗的重要手段，但因胃癌临床表现特异性低，易与良性胃部疾病相混淆，导致其早期诊断率较低[6-7]，目前多采用化疗的方式治疗中晚期胃癌，全身静脉化疗时药物在体内呈平均分布，达到肿瘤部位的浓度降低且有效作用时间短，会降低化疗对病灶的作用不甚理想[8-9]。经动脉灌注化疗治疗时，直接将药物运送至病灶部位，可使肿瘤所在部位达到较高的血药浓度，提高其杀伤肿瘤的作用[10-11]。本研究结果显示，经动脉灌注化疗组疾病缓解率高于SOX组，治疗后Treg、Th17及Th17/Treg值低于SOX组，说明经动脉灌注化疗治疗中晚期胃癌的疾病缓解率高，并能改善患者免疫功能，这主要与经动脉灌注治疗可提高局部血药浓度，减轻对机体正常组织损伤有关。

化疗药物不仅会对肿瘤细胞具有杀伤能力，同时会损伤机体其他器官，特别是肠道，会破坏肠粘膜屏障功能，并且部分化疗药物会增加肠粘膜通透性，导致肠内菌群移位，进而影响肠道营养吸收功能[12-13]。相关研究指出，经动脉灌注化疗治疗晚期胃癌，不会对患者肠道菌群产生较大的影响，可改善患者肠道吸收功能[14-15]。本研究结果发现，经动脉灌注化疗组治疗后双歧杆菌数量少于SOX组，大肠杆菌、肠球菌数量多于SOX组，表明对中晚期胃癌患者给予经动脉灌注化疗治疗，可维护患者肠道菌群平衡，保护肠道功能，这可能与采用SOX方案化疗时，口服替吉奥需经肠道吸收有关[16]。另外，本研究发现，经动脉灌注化疗治疗中晚期胃癌的白细胞减少症严重程度轻于SOX，这主要是因为经动脉灌注化疗是直接作用于病灶局部，使病灶局部的血液浓度升高，提升化疗药物的利用率，提高了肿瘤细胞的杀灭指数，减轻化疗药物对身体其他组织的损伤，进而可减轻化疗毒副作用。

胃癌患者机体素质较差，且可能存在不同程度的合并症及脏器损伤，往往存在预后较差的现象[17]。经动脉灌注治疗时，通过血管造影的方式明确病灶的供血情况，然后直接将药物输送至病灶，通过高浓度化疗药物作用于小血管，使之产生动脉炎，影响肿瘤血供，提高治疗效果，并可减轻化疗药物对周围组织的损伤，进而可起到改善预后的作用。本研究中，经动脉灌注化疗组1年生存率及2年生存率均高于SOX组，表明经动脉灌注化疗治疗中晚期胃癌可起到改善预后的作用。但本研究发现，经动脉灌注化疗患者的中位生存时间为18.3个月，略高于姜宇东等[18]研究，这可能与本研究TNM分期Ⅲ期人数比例较高有关。

本研究不足之处在于所纳入均为既往有手术史及放化疗史患者，无法全面评估两种化疗方法对所有患者的治疗效果，且因研究时间尚短，纳入样本量少，故后续需增加样本量以验证两种手术方法对不同类型中晚期胃癌的治疗疗效及安全性。

综上所述，相比于常规SOX方案，采用经动脉灌注化疗治疗中晚期胃癌的疗效更佳，可提高生存率，并对免疫功能的影响较小，可改善肠道菌群失调。