安肠汤对活动期中重度溃疡性结肠炎脾肾阳虚证患者免疫功能及炎症因子影响的回顾性研究

廖志远，孙平良，梁运特，汤勇，赖斯华，张琴

安肠汤对活动期中重度溃疡性结肠炎脾肾阳虚证患者免疫功能及炎症因子影响的回顾性研究

廖志远1，孙平良2，梁运特2，汤勇2，赖斯华2，张琴2

1.广州中医药大学深圳医院（福田），广东 深圳 518000；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530222

评价安肠汤对慢性复发型活动期中重度溃疡性结肠炎脾肾阳虚证患者的临床疗效，及对免疫功能和炎症因子的影响。利用广西中医药大学第一附属医院信息系统，检索2018年1月－2020年1月慢性复发型活动期中重度溃疡性结肠炎脾肾阳虚证患者病历资料。对照组采用美沙拉嗪肠溶片为主的西医常规疗法，观察组在对照组治疗基础上予安肠汤口服。2组均4周为1个疗程，连续治疗2个疗程。评价近期临床疗效，观察中医症状积分、溃疡性结肠炎活动度指数（UCAI）评分，外周血T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）水平、免疫球蛋白（Ig）M、IgG、C-反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6、IL-8、全血细胞计数及不良反应。最终纳入80例患者，观察组与对照组各40例。观察组总有效率为92.5%（37/40），对照组为67.5%（27/40），观察组总有效率明显优于对照组（＜0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后中医症状积分、UCAI评分、免疫功能指标、血清炎症因子、全血细胞计数水平均明显改善（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组上述指标改善水平明显优于对照组（＜0.05）。2组治疗期间未见明显不良反应。在西医常规疗法基础上，持续性服用安肠汤能使慢性复发型活动期中重度溃疡性结肠炎脾肾阳虚证患者获得更好的临床疗效，增强免疫功能，减轻外周血清炎症因子水平，改善微循环，提高治疗安全性。

溃疡性结肠炎；安肠汤；免疫功能；炎症反应；回顾性队列研究

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是以非特异性炎症为主要表现的难愈性疾病，由环境、易感基因、肠道微生态多个要素综合致病，常见腹痛、黏液脓血便、大便次数增多、便不成形等症状[1-2]。UC的防治一直是我国炎性肠病研究的热点和难点。目前主张尊重个体化治疗，通常整体与局部相结合，中西医并重，长期使用免疫抑制剂。药物虽然能暂时性缓解症状，但存在疗效不持久、停药易复发、不良反应较多等问题。中医药具有多环节、多靶点的药效学优势，可与常规西药联用，以增强疗效。

安肠汤是广西壮族自治区名老中医肖振球主任医师研制的复方制剂，临床治疗UC效果显著，未见明显不良反应。肖老认为，脾虚为UC发病根本，寒湿、湿热、瘀血阻滞不通为标，引起胃肠功能失调，以健脾益气、温补脾肾、清热祛湿、活血化瘀、行气导滞等多法联合治疗，可有效改善患者临床症状[3-4]。本研究采用回顾性队列研究的方法，评估安肠汤对慢性复发型活动期中重度UC脾肾阳虚证患者的临床疗效，及对免疫功能和炎症因子的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源

通过广西中医药大学第一附属医院信息检索系统检索2018年1月－2020年1月脾胃科、胃肠肛门外科慢性复发型活动期中重度UC脾肾阳虚证患者病历资料。

1.2 西医诊断标准

参照《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识意见（2017年）》[5]制定UC西医诊断标准。有腹泻、腹痛、消化不良、里急后重，常有黏液、脓血便等临床表现，症状反复发作，由2名副主任及以上级别医师结合病理学或影像学检查确诊。

1.3 中医辨证标准

参照《溃疡性结肠炎中医诊疗专家共识意见（2017）》[6]制定脾肾阳虚证辨证标准。主症：①久病不愈，大便清稀或伴有完谷不化；②腹痛绵绵，喜温喜按；③腰膝酸软；④形寒肢冷。次症：①五更泻或黎明前泻；②食少纳差；③少气懒言；④面色㿠白。舌脉：舌质淡胖或有齿痕，苔白润，沉细或尺脉弱。具备主症2项和次症1项及以上，结合舌脉即可明确辨证。

1.4 纳入标准

①符合上述西医诊断标准和中医辨证标准；②属于慢性复发型；③严重程度为中、重度（改良梅奥评分6～12分[7]）；④病情分期为活动期；⑤年龄18～60岁，性别不限；⑥未在用药前4周内使用其他可能影响免疫功能的药物和相关抗生素；⑦临床病历资料完整。

1.5 排除标准

①并发严重多脏器疾病或其他脏腑严重基础疾病；②有严重并发症（消化道出血、梗阻、穿孔、肿瘤等）；③妊娠或哺乳期女性；④其他不符合纳入标准而纳入者。

1.6 治疗方法

2组予补液、维持电解质平衡、作息规律、饮食合理、心理疏导等对症治疗。对照组予美沙拉嗪肠溶片（0.5 g/片，佳木斯鹿灵制药有限公司，批号171106），每次1片，3次/d，三餐前温水送服。观察组在对照组基础上予安肠汤，药物组成：党参15 g，干姜10 g，熟附子（先煎）15 g，茯苓15 g，白头翁15 g，薏苡仁12 g，白术10 g，黄芪20 g，槟榔15 g，鸡内金10 g，木香10 g，地榆15 g，补骨脂25 g，赤芍15 g，延胡索10 g，甘草12 g。饮片由广东康美药业股份有限公司生产，广西中医药大学第一附属医院中药制剂房煎制。将饮片洗净、浸泡30 min，熟附子先煎30 min再加入其他药物反复煎煮3次，第一次1 h，后2次均0.5 h，浓煎收集100 mL药液。口服，每日2次，每次50 mL。2组均4周为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.7 观察指标

1.7.1 中医症状评分

于治疗前后参照《溃疡性结肠炎中医诊疗专家共识意见（2017）》[6]《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]对中医症状进行评分，按症状的无、轻、中、重，主症分别计0、2、4、6分，次症分别计0、1、2、3分。各项症状评分之和为中医症状积分。评分越高表明症状越重。

1.7.2 溃疡性结肠炎活动度指数评分

于治疗前后参照《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识意见（2017年）》[5]进行溃疡性结肠炎活动度指数（UCAI）评分。包括腹泻、便血、内镜发现、医生评估病情4项，按正常、轻度、中度、重度分别计0、1、2、3分，各项评分之和为UCAI评分。评分越高表明症状越重。

1.7.3 实验室指标

排除标准：（1）采用Masquelet技术治疗先天性骨不连、骨缺损的文献；（2）未成年患者病例（＜18岁）；（3）报道病例数量＜5例的文献（由于单个病例结果对率的影响过大，因此予以排除）。

于治疗前后检测相关实验室指标。采用流式细胞术检测外周血CD3+、CD4+、CD8+；免疫比浊法检测外周血免疫球蛋白水平变化情况，包括免疫球蛋白（Ig）M、IgG；ELISA检测外周血血清炎症因子水平，包括C-反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6、IL-8水平；免疫比浊法检测外周血红细胞沉降率（ESR）水平。全血细胞计数包括红细胞、白细胞、血小板、中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）、D-二聚体（D-D）。

1.7.4 安全性指标

于治疗前后检测2组患者血、尿常规，血糖，肝、肾功能，电解质，心电图。

1.8 近期临床疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]制定近期临床疗效标准。完全缓解：临床症状基本消失，中医症状积分下降≥95%。显效：临床症状明显改善，中医症状积分下降≥70%且＜95%。有效：临床症状有所好转，中医症状积分下降≥30%且＜70%。无效：临床症状未见改善甚至加重，中医症状积分下降＜30%。总有效率（%）＝（完全缓解例数＋部分缓解例数＋有效例数）÷总例数×100%。

1.9 统计学方法

2 结果

2.1 2组一般资料比较

最终纳入80例患者，观察组与对照组各40例。2组一般资料比较差异无统计学意义（＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 中重度活动期UC脾肾阳虚证患者一般资料2组比较

项目观察组（40例）对照组（40例）P值 年龄（±s，岁）38.64±9.6440.12±8.730.624 性别（例） 0.732 男2624 女1416 病程（±s，月）52.63±15.3556.15±12.260.897 病情严重程度（例） 0.533 中度2927 重度1113 病变范围（例） 0.412 直肠1210 左半结肠1718 广泛结肠1112

2.2 2组近期临床疗效比较

观察组总有效率为92.5%（37/40），对照组为67.5%（27/40），观察组近期临床疗效明显优于对照组（＜0.05）。见表2。

表2 2组中重度活动期UC脾肾阳虚证患者近期疗效比较（例）

组别例数完全缓解部分缓解有效无效 观察组40111610 3 对照组40 612 913

2.3 2组治疗前后中医症状积分及疾病活动度评分比较

2.4 2组治疗前后免疫功能水平比较

与本组治疗前比较，观察组治疗后CD3+、CD4+、IgM、IgG水平明显升高，CD8+水平明显降低（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组CD3+、CD4+、IgM、IgG水平明显高于对照组，CD8+水平明显低于对照组（＜0.05）。见表4。

表3 2组中重度活动期UC脾肾阳虚证患者治疗前后中医症状积分、 UCAI评分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05；与对照组治疗后比较，△＜0.05

2.5 2组治疗前后血清红细胞沉降率及炎症因子水平比较

与本组治疗前比较，2组治疗后ESR、CRP、TNF-α、IL-6、IL-8水平明显降低（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组ESR、CRP、TNF-α、IL-6、IL-8水平明显低于对照组（＜0.05）。见表5。

2.6 2组治疗前后全血细胞计数比较

与本组治疗前比较，2组治疗后血小板、NLR、D-D水平明显降低（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组血小板、NLR、D-D水平明显低于对照组（＜0.05）。见表6。

表4 2组中重度活动期UC脾肾阳虚证患者治疗前后免疫指标比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05；与对照组治疗后比较，△＜0.05

表5 2组中重度活动期UC脾肾阳虚证患者治疗前后血清ESR及炎症因子水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05；与对照组治疗后比较，△＜0.05

表6 2组中重度活动期UC脾肾阳虚证患者治疗前后全血细胞计数比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05；与对照组治疗后比较，△＜0.05

2.7 2组不良反应比较

2组治疗期间均未见明显不良反应。

3 讨论

UC属慢性非细菌性炎性肠病，可分为活动期、缓解期，病程长且易反复，病因复杂。随着经济发展和生活方式多样化，近年来UC在我国发病率呈明显上升态势，多发于20～50岁青壮年。西医治疗以柳氮磺吡啶、美沙拉嗪为主，对于慢性复发性活动期中重度患者而言，急性期多能快速缓解其症状，但会伴随不同程度的不良反应，甚至有明显不良反应，且药效持久性差，易产生耐药性，很多患者难以坚持治疗。

UC属中医学“休息痢”“肠风”“久痢”等范畴。中医学认为，UC发病与先天、外感之邪、情志失调、七情内伤、饮食不节、脏腑功能失调等多种因素相关，其中湿邪是UC发病的最主要原因。病位主要在肠，影响脾、胃、肝、肾。疾病初起以实证为主而见湿热内蕴之候[9]。肖老认为，本病的治疗关键在于健脾益气补肾，课题组自1990年起将安肠汤应用于临床，经不断优化，现为院内协定方。前期研究发现，UC患者经安肠汤治疗后，使用透射电镜观察结肠黏膜上皮细胞，细胞器、细胞质等异常结构有显著变化，并逐渐恢复至正常，表明安肠汤可促进溃疡修复和愈合，且有抗炎、增强细胞免疫作用[3-4]。药理学研究显示，安肠汤能显著减少动物模型扭体次数、缓解动物模型腹泻症状，能增强免疫力低下动物模型腹腔内巨噬细胞的吞噬功能等[10]。安肠汤针对脾肾阳虚之胃肠功能失调，治以健脾补气、温补脾肾、清热排湿、活血化瘀、理气除滞，可有效缓解UC患者的临床症状。安肠汤中干姜、熟附子大辛大热，能温壮脾肾，有效增强人体免疫功能，共为君药；党参、黄芪甘温，能健脾益气，保护肠黏膜及缩小溃疡面，茯苓、薏苡仁甘淡，能健脾渗湿止泻，可有效减缓肠道黏膜的损害，为肠道黏膜的修复提供机会，并与白术、补骨脂共为臣药；白头翁、槟榔、鸡内金、木香、地榆、赤芍、延胡索等健胃行气、消食止痛，共为佐药；甘草调和为使。诸药合用，可有效缓解UC症状。本研究显示，观察组总有效率较对照组明显提高，中医症状积分、UCAI评分下降明显，且较对照组改善更加显著（＜0.05），表明安肠汤有利于改善临床症状及降低UCAI评分。

有研究表明，肠黏膜免疫调节功能紊乱是UC的发病机制之一，多种基因异常表达参与了该过程并诱导肠道炎症反应及肠黏膜屏障缺陷[11]。在慢性复发难愈型UC患者的治疗中，免疫球蛋白是一项常规检查的参考指标，能客观反映整体体液免疫状态，可以为治疗全程、病情评估等提供参考。T淋巴细胞亚群在免疫系统扮演着重要角色，可对患者预后做出初判并指导治疗。CD4+、CD8+是主要亚型，其中CD4+是辅助性细胞，具有免疫调节作用，而CD8+是抑制性T细胞，主要作用于CD4+细胞。因此，通过联合中医药治疗的方案改善T淋巴细胞亚群水平在机体的表达水准可以改变机体的免疫抑制状态，从而获得更好的治疗效果及预后。炎症因子水平变化与治疗效果及机体抵抗力密切相关，TNF-α是由机体多种细胞合成的细胞因子，能引起全身系统性炎症反应，其水平的升高可加速局部炎性浸润[12]。CRP、TNF-α、IL-6、IL-8是机体炎症反应的重要指标，四者水平的降低表明机体炎症反应减弱，并预示着UC患者的肠道炎症损伤逐渐修复[12-15]。ESR作为非特异性炎症指标，是衡量UC病情轻重及预后的重要指标[16]。本研究结果显示，观察组治疗后T淋巴细胞、免疫球蛋白表达水平升高（＜0.05），较对照组改善更佳；2组治疗后炎症因子水平均较治疗前下降，观察组显著低于对照组（＜0.05），提示安肠汤能有效增强UC患者的免疫功能、改善微炎症状态，其机制可能是通过改善患者的免疫抑制状态，提高患者免疫功能，减轻炎症反应程度，达到多靶点、全方位的治疗效果。

NLR在肿瘤、重症感染等炎症相关疾病中运用较广，近年来有研究发现，NLR水平与UC活动度关系紧密，UC活动度随NLR水平而变化，活动期的NLR水平显著较缓解期增高，在UC疾病中具有重要参考价值[17]。同时，UC患者的血液呈高凝状态[18]，所以血小板、D-D等凝血相关指标能有助于判断UC的病情发展情况。本研究结果显示，2组治疗后比较，观察组血小板、NLR、D-D水平均明显低于对照组（＜0.05）。这也说明常规西药基础上加用安肠汤可以改善高凝状态，其机制可能是通过抗血小板聚集、改善微循环等来实现。

综上所述，本研究显示，观察组的近期有效率、中医症状积分、UCAI评分、免疫指标、炎症反应均较治疗前明显改善，且明显优于对照组，提示在常规使用美沙拉嗪肠溶片治疗慢性复发型活动期中重度UC脾肾阳虚证患者的基础上，持续服用安肠汤能获得更好的临床疗效，可增强患者的免疫功能、减轻外周血清炎症因子水平、改善微循环，有效提高UC治疗的安全性和稳定性。但本研究属回顾性，在样本选择上可能存在偏倚，样本量有限，且为单中心分析，今后应设计更加合理的研究方案，利用有利条件扩大样本量及增加更加符合疾病观察指标。

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Retrospective Study on Effect of Immune Function and Inflammatory Factors in Active Stage Moderate to Severe Ulcerative Colitis Patients with Spleen-Kidney Yang Deficiency Treated byDecoction

LIAO Zhiyuan1, SUN Pingliang2, LIANG Yunte2, TANG Yong2, LAI Sihua2, ZHANG Qin2

To analyze the clinical efficacy ofDecoction on chronic recurrent active stage moderate to severe ulcerative colitis patients with spleen-kidney yang deficiency and its effects on immune function and inflammatory factors.The First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine information retrieval system was used to retrieve medical records of chronic recurrent active stage moderate to severe ulcerative colitis patients with spleen-kidney yang deficiency from January 2018 to January 2020. The control group received Western medicine routine therapy such as mesalazine enteric-coated tablets, while the observation group receivedDecoction on the basis of treatment of the control group. In both groups, 4 weeks was a course of treatment, with 2 consecutive courses of treatment. Short-term clinical efficacy was evaluated. TCM symptom scores, ulcerative colitis activity score (UCAI), peripheral blood T lymphocyte subsets (CD3+, CD4+, CD8+) levels, immunoglobulin (Ig) M, IgG, C-reactive protein (CRP), erythrocyte sedimentation rate (ESR), tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin (IL) -6, IL-8, complete blood cell count and adverse reactions were observed.Finally, 80 patients were screened out, 40 cases in the observation group and 40 cases in the control group. The total effective rate of the observation group was 92.5% (37/40), and the control group was 67.5% (27/40). The total effective rate of the observation group was significantly better than that of the control group (<0.05). Compared with before treatment, TCM symptom scores, UCAI scores, immune function indexes, serum inflammatory factors, and complete blood cell count levels in the two groups were significantly improved after treatment (<0.05); after treatment, the improvement level of the above indicators in the observation group was significantly better than that in the control group (<0.05). There were no obvious adverse reactions during treatment in both groups.On the basis of Western medicine routine therapy, continuous use ofDecoction can make chronic recurrent active stage moderate to severe ulcerative colitis patients with spleen-kidney yang deficiency have better clinical efficacy, enhance immune function, reduce peripheral serum inflammatory factor levels, and improve microcirculation and the safety of treatment.

ulcerative colitis;Decoction; immune function; inflammatory response; retrospective cohort study

R259.746.2

A

1005-5304(2021)10-0127-06

10.19879/j.cnki.1005-5304.202012172

国家自然科学基金（81660795）；广西壮族自治区自然科学基金（2017JJA10532、2018JJA140199）

孙平良，E-mail：sunpl2000@163.com

（收稿日期：2020-12-09）

（修回日期：2021-02-06；编辑：季巍巍）