养阴解毒外洗方联合他克莫司软膏治疗儿童中重度特应性皮炎脾虚湿蕴证临床研究

钟昕，刘朝圣，谭素芳，周琦

养阴解毒外洗方联合他克莫司软膏治疗儿童中重度特应性皮炎脾虚湿蕴证临床研究

钟昕，刘朝圣，谭素芳，周琦

湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007

探讨养阴解毒外洗方联合他克莫司软膏治疗儿童中重度特应性皮炎（AD）的临床疗效及对皮肤屏障功能的影响。采用随机数字表法将150例中重度AD脾虚湿蕴证患儿分为观察组和对照组各75例。2组均予盐酸西替利嗪滴剂，2～6岁者0.5 mL/次，6岁以上者1 mL/次，1次/d，口服；对照组并予0.03%他克莫司软膏，患处涂抹薄层，擦匀并完全覆盖，2次/d；观察组在对照组基础上予养阴解毒外洗方，1剂/d，水煎外洗1次。2组均连续治疗4周，随访4周。评价2组临床疗效，观察2组特应性皮炎评分（SCORAD）、湿疹面积及严重度指数（EASI）评分、研究者整体评分（IGA）、瘙痒程度视觉模拟尺（VAS）评分、中医症状评分及皮肤屏障功能（pH值、含水量、油脂含量），评估复发率。观察组脱落、剔除5例，对照组脱落、剔除6例。与本组治疗前比较，2组SCORAD、EASI、IGA、VAS、中医症状评分及皮肤pH值、油脂含量均下降，含水量升高，差异有统计学意义（＜0.01）；2组治疗后比较，观察组SCORAD、EASI、IGA、VAS、中医症状评分、pH值、油脂含量低于对照组（＜0.01），含水量高于对照组（＜0.01）。观察组总有效率为91.43%（64/70），对照组为89.86%（62/69），观察组临床疗效明显优于对照组（＜0.01）。随访时观察组复发率为4.69%（3/64），对照组为16.13%（10/62），观察组明显低于对照组（＜0.05）。在口服盐酸西替利嗪滴剂基础上，养阴解毒外洗方联合他克莫司软膏可更好地改善中重度AD患儿皮肤屏障功能，降低AD严重程度、湿疹皮损面积、瘙痒程度，提高疗效且降低复发率。

养阴解毒外洗方；他克莫司；特应性皮炎；皮肤屏障功能；复发率；临床研究

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种由环境、遗传、心理等多种因素引起的亚急性/慢性、炎症性、复发性皮肤病，好发于儿童，常伴有特应性疾病，以腘窝、肘部、面颈部等处皮肤干燥、瘙痒难忍、湿疹样皮损为主要特征，发病机制与皮肤屏障功能减退、Th2型细胞异常活化的免疫异常及皮肤菌群失调等有关[1-2]。西医治疗儿童AD常外用糖皮质激素，效果确切，但长期应用可能出现多毛、继发/加重感染、皮肤萎缩等不良反应，且停药后复发率较高，甚至影响发育[3]。因此，儿童中重度AD常予钙调神经磷酸酶抑制剂（TCI），其具有良好的修复皮肤屏障功能的作用[4]。中医认为，AD属虚实夹杂，禀赋不足，脾胃虚弱，湿热郁生，蕴结皮肤，发为瘙痒[5]。脾虚湿蕴、郁而化热是儿童AD最常见病机[6]。我们临证发现，以健脾除湿、滋阴解毒治法拟方的养阴解毒外洗方疗效较好，可降低复发率，患儿及家属依从性好。研究显示，中药药浴联合西药治疗AD具有协同增益效用，可降低不良反应发生率及复发率[7-8]。本研究采用养阴解毒外洗方联合他克莫司软膏治疗儿童中重度AD脾虚湿蕴证，观察其临床疗效及对皮肤屏障功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年4月－2021年1月湖南中医药大学第一附属医院皮肤科中重度AD患儿150例。采用随机数字表法分为观察组和对照组各75例。观察组因失访脱落3例，合并感染剔除2例；对照组因失访脱落4例，未规律使用药物剔除1例，合并感染剔除1例。2组一般资料比较差异无统计学意义（＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经湖南中医药大学第一附属医院伦理委员会审批（HN-LL-KYSB-2020-412）。

表1 中重度AD患儿一般资料2组比较

项目观察组（70例）对照组（69例）统计值P值 性别[例（%）] χ2＝0.180.67 男 37（52.86） 34（49.28） 女 33（47.14） 35（50.72） 年龄（±s，岁）6.01±2.306.35±2.26Z＝-0.860.39 病程（±s，年）4.77±1.554.83±1.59Z＝-0.200.84 病情严重程度[例（%）] χ2＝0.090.76 中度 47（67.14） 48（69.57） 重度 23（32.86） 21（30.43）

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参考姚氏中国儿童AD临床诊断标准[9]及Williams标准[10]制定西医诊断标准。①皮肤瘙痒；②不典型形态与部位或典型形态与部位，同时伴有干皮症；③慢性复发或慢性病程。同时满足上述条件者即可诊断为儿童AD。

根据特发性皮炎评分（SCORAD）[11]制定病情严重程度标准：0～24分为轻度，25～50分为中度，＞50分为重度。

1.2.2 中医辨证标准

参考《中医外科学》[12]和《特应性皮炎中医诊疗方案专家共识》[13]制定AD脾虚湿蕴证辨证标准。主症：慢性起病；四肢、肘部、腘窝等部位散在出现丘疹、水疱、丘疱疹，瘙痒抓痕；皮肤干燥，或脱屑，或轻度渗出。次症：食欲不振，纳呆，神疲乏力，面色萎黄，大便溏，小便微黄。舌脉：舌淡，苔白腻或薄白，脉缓或细或滑或指纹色淡。满足主症2项＋次症2项，结合舌脉，即可明确辨证。

1.3 纳入标准

①满足上述西医诊断标准及中医辨证标准；②年龄2～12岁；③病情严重程度为中重度；④试验前4周未服用免疫抑制剂、激素等与本试验相关的药物；⑤愿意配合治疗，患儿监护人签署知情同意书。

1.4 排除标准

①药物过敏者；②患有其他严重内科疾病者，包括严重心、肺、肝、肾功能障碍，恶性肿瘤者；③合并严重感染者；④合并其他皮肤疾病者；⑤依从性差，不能按时随访者。

1.5 剔除及脱落标准

剔除标准：①继发或合并严重感染者；②用药期间出现药物过敏者；③治疗期间合并其他皮肤疾病者。脱落标准：①不符合纳入标准而被纳入或事后发现应予以排除者，包括误诊、误纳；②治疗过程中依从性差或不能配合随访者。

1.6 治疗方法

2组均予盐酸西替利嗪滴剂（10 mg/mL，比利时联合化工企业医药部，批号19J14），2～6岁者0.5 mL/次，6岁以上者1 mL/次，口服，1次/d。

对照组并予0.03%他克莫司软膏（10 g/支，安斯泰来制药有限公司，批号057070），患处涂抹薄层，擦匀并完全覆盖，2次/d。

观察组在对照组基础上予养阴解毒外洗方（金银花30 g，大黄20 g，苦参30 g，青蒿30 g，葛根40 g，黄精40 g，玄明粉30 g，寒水石30 g），湖南中医药大学第一附属医院药剂科提供，将饮片置于煎药罐，加2 000 mL凉水没过饮片浸泡1 h，武火煮沸后转文火30 min，倒出药液备用，继续加凉水武火煮沸后转文火煎煮30 min，倒出药液，与第一次药液混合。每日1剂，每日1次，外洗。

2组均连续治疗4周，嘱患儿及家属避免搔抓及过度刺激，清淡饮食。随访4周。

1.7 观察指标

1.7.1 特应性皮炎评分

于治疗前后进行2组SCORAD评分[11]。SCORAD评分＝A/5＋7B/2＋C（A为皮损面积评分，B为临床特征严重程度评分，C为瘙痒和睡眠丧失程度评分），总分0～103分。分数越低表明症状越轻、疗效越好。

1.7.2 湿疹面积及严重度指数评分

于治疗前后进行湿疹面积及严重度指数（EASI）评分[14]。EASI评分是根据不同部位临床症状评分、皮损面积评分结合面积占比的综合评分。临床症状（红斑、硬肿/丘疹、表皮剥脱、苔藓化）按无、轻、中、重分别计0、1、2、3分，症状之间可计0.5分；皮损面积评分按患者手掌1%估算，计算皮损面积所占头/颈、上肢、躯干、下肢的比例。无计0分，皮损面积＜10%计1分，10%≤皮损面积＜20%计2分，20%≤皮损面积＜50%计3分，50%≤皮损面积＜70%计4分，70%≤皮损面积＜90%计5分，90%≤皮损面积＜100%计6分。EASI分值＝临床症状评分×皮损面积评分×皮损部位比例，其中皮损部位比例0～7岁为头/颈20%、上肢20%、躯干30%、下肢30%，8岁及以上为头/颈10%、上肢20%、躯干30%、下肢30%。分数越低表明症状越轻、疗效越好。

1.7.3 研究者整体评分

于治疗前后进行研究者整体评分（IGA）[15]。无皮损、无AD体征计0分，几乎无皮损、有可察觉红斑及丘疹/浸润计1分，轻度红斑、丘疹/浸润计2分，中度红斑、丘疹/浸润计3分，重度红斑、丘疹/浸润计4分，非常重度红斑、丘疹/浸润计5分。分数越低表明症状越轻、疗效越好。

1.7.4 瘙痒程度视觉模拟尺评分

于治疗前后进行瘙痒程度视觉模拟尺（VAS）评分[16]。用10 cm长的直尺两端用描述性语言标示，最左端为0分，最右端为10分。无计0分；轻度，不影响生活与工作计1～3分；中度，影响工作，不影响生活计4～6分；重度，影响工作与生活计7～10分。总分10分，分数越低表明症状越轻、疗效越好。

1.7.5 中医症状评分

于治疗前后参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[17]进行中医症状评分。按症状的无、轻、中、重，主症分别计0、2、4、6分，次症分别计0、1、2、3分。各项得分之和为中医症状评分。总分0～36分，分数越高表明症状越严重。

1.7.6 皮肤屏障功能指标

于治疗前后采用皮肤油脂水分酸碱度SSC3测试仪（德国Courage+Khazaka公司，型号Derma SSC3）检测2组患儿皮损处角质层皮肤屏障功能相关指标（pH值、含水量、油脂含量）。

1.7.7 复发率

记录复发人数与未复发人数，复发率（%）＝复发例数÷总有效例数×100%。

1.8 疗效评价

参考SCORAD评分标准[11，18]评价临床疗效。∆SCORAD评分＝（治疗前评分－治疗后评分）÷治疗前评分×100%。∆SCORAD评分≥90%为痊愈；90%＞∆SCORAD评分≥60%为显效；60%＞∆SCORAD评分≥20%为好转；∆SCORAD评分＜20%为无效。总有效率（%）＝（痊愈例数＋显效例数＋好转例数）÷总例数×100%。

1.9 统计学方法

2 结果

2.1 2组治疗前后各项评分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后SCORAD评分、EASI评分、IGA评分、VAS评分及中医症状评分均明显下降（＜0.01）；2组治疗后比较，观察组上述评分均明显低于对照组（＜0.01）。见表2。

2.2 2组治疗前后皮肤屏障功能比较

与本组治疗前比较，2组pH值、油脂含量均下降，含水量升高（＜0.01）；2组治疗后比较，观察组pH值、油脂含量均低于对照组（＜0.01），含水量高于对照组（＜0.01）。见表3。

表2 2组中重度AD患儿治疗前后SCORAD评分、EASI评分、IGA评分、VAS评分及中医症状评分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，**＜0.01；与对照组治疗后比较，##＜0.01

表3 2组中重度AD患儿治疗前后皮肤屏障功能指标比较（±s）

注：与本组治疗前比较，**＜0.01；与对照组治疗后比较，##＜0.01

2.3 2组临床疗比较

观察组总有效率为91.43%（64/70），对照组为89.86%（62/69），观察组明显优于对照组（＜0.01），见表4。

表4 2组中重度AD患儿临床疗效比较（例）

组别例数痊愈显效好转无效总有效率/% 观察组70434266 91.43## 对照组69215457 89.86

注：与对照组比较，##＜0.01

2.4 2组复发率比较

随访时观察组复发率为4.69%（3/64），对照组为16.13%（10/62），观察组复发率明显低于对照组（＜0.05）。

3 讨论

儿童AD属中医学“四弯风”“奶癣”“血风疮”等范畴，《外科正宗•奶癣》有“奶癣，儿在胎中，母食五辛，父餐炙煿，遗热与儿，生后头面遍身”，《素问•至真要大论篇》曰：“诸痛痒疮，皆属于心；诸湿肿满，皆属于脾。”因此，儿童常因先天禀赋不足，胎毒遗热，致脾胃虚弱，水湿内停，心火亢盛，郁久生热，湿热内生，发为AD。临床中，AD患儿在皮损类型、分布、用药选择等方面均与成人有所不同，多表现为脾虚湿蕴证，中医外洗宜治以健脾除湿、滋阴解毒。

养阴解毒外洗方中金银花清热解毒，大黄凉血解毒，苦参凉血除湿止痒，青蒿清热凉血，葛根健脾透疹、清热润肤，黄精滋阴润肺，玄明粉凉血润肤止痒，寒水石凉血润肤止痒，全方共奏健脾除湿、滋阴解毒、润肤止痒之功。他克莫司软膏是TCI类药物，外用能与胞内FKBP-12蛋白结合，形成他克莫司、FKBP-12、钙调蛋白、Ca2+、钙调磷酸酶复合物五者的复合物，竞争性抑制钙调磷酸酶活性，也能抑制白细胞介素（IL）-3、IL-4、IL-5、肿瘤坏死因子家族等炎症因子的上游转录因子的转录过程，共同抑制T细胞活化，从而发挥抗AD的作用[19]。《中国特应性皮炎诊疗指南（2020版）》[20]建议，治疗儿童中重度AD使用0.03%他克莫司软膏，其可作为中重度AD长期“主动维持疗法”的常用药。

Osmola-Mankowska等[21]研究发现，他克莫司联合中剂量紫外线A1局部光疗能更好地抑制钙调磷酸酶活性，降低AD患者湿疹面积程度，提高皮肤屏障功能，从而有效治疗AD。一项涉及5 885例受试者的Meta分析显示，采用0.03%他克莫司软膏治疗AD效果优于轻度糖皮质激素，并与中强效糖皮质激素效果相近，且不良反应相对更少，适合长期使用[19]。Danby等[22]研究发现，与戊酸倍他米松相比，他克莫司能更好地改善患者皮肤生理、物理特性，明显提高皮肤水合作用，降低皮肤表面pH值，有效提高皮肤屏障功能。金银花与黄精配伍能改善AD患者皮肤潮红、丘疹、糜烂的皮损，皮肤糜烂渗出明显时，配伍清热解毒、凉血收敛之品如黄柏、苦参、地榆、大黄等效果更佳[13]。国医大师禤国维提出在治疗儿童AD时，酌情配伍解肌清热之葛根可有效改善患儿严重皮损糜烂，提升脾胃功能[23]。陆怀橘老中医基于干湿特色疗法提出治疗湿性皮损应用寒水石、玄明粉、滑石等凉血润肤中药效果显著[24]。有研究显示，青蒿有效成分双氢青蒿素能调节肥大细胞浸润，调节局部免疫，进而改善AD症状[25]。

本研究结果显示，2组治疗后SCORAD评分、EASI评分、IGA评分、VAS评分及中医症状评分均下降；观察组治疗后上述评分低于对照组，提示养阴解毒外洗方联合他克莫司软膏能有效降低中重度AD患儿病情严重程度、湿疹皮损面积、瘙痒程度，且联合用药较单用他克莫司软膏效果更佳。2组治疗后皮肤pH值、油脂含量下降，含水量升高，观察组治疗后皮肤pH值、油脂含量均低于对照组，含水量高于对照组，观察组复发率低于对照组且疗效优于对照组，提示养阴解毒外洗方联合他克莫司软膏能有效改善中重度AD患儿皮肤屏障功能，从而降低复发率、提高疗效，效果优于单用他克莫司软膏。

[1] 迟慧彦,郎娜,姚春海,等.龙牡汤治疗风湿蕴肤型特应性皮炎临床观察[J].中国中医药信息杂志,2012,19(5)：73-74.

[2] BOOTHE W D, TARBOX J A, TARBOX M B. Atopic dermatitis：pathophysiology[J]. Adv Exp Med Biol,2017,1027：21-37.

[3] SIEGFRIED E C, JAWORSKI J C, KAISER J D, et al. Systematic review of published trials：long-term safety of topical corticosteroids and topical calcineurin inhibitors in pediatric patients with atopic dermatitis[J]. BMC Pediatr,2016,16：75.

[4] LEPOIDEVIN L M, LEE D E, SHI V Y. A comparison of international management guidelines for atopic dermatitis[J]. Pediatr Dermatol,2019,36(1)：36-65.

[5] 林欢儿,李孜怡,彭静,等.中医药治疗特应性皮炎研究进展[J].辽宁中医药大学学报,2019,21(11)：29-32.

[6] 林银哲,黄咏菁,莫秀梅,等.特应性皮炎患者中医证型与临床评价指标的关系研究[J].中国现代医学杂志,2019,29(13)：119-122.

[7] 韩海军,郭菲,刘红霞.中药药浴联合他克莫司软膏治疗儿童特应性皮炎的疗效及安全性观察[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志,2013, 12(3)：164-166.

[8] 黄文晖,王崇敏.中药药浴联合他克莫司治疗儿童中、重度特应性皮炎的疗效及对血清LTB4、LTC4的影响[J].中华全科医学,2016,14(4)：604-606,685.

[9] CHENG R, ZHANG H, ZONG W, et al. Development and validation of new diagnostic criteria for atopic dermatitis in children of China[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol,2020,34(3)：542-548.

[10] WILLIAMS H C, BURNEY P G, HAY R J, et al. The U.K. Working Party's diagnostic criteria for atopic dermatitis. I. Derivation of a minimum set of discriminators for atopic dermatitis[J]. Br J Dermatol,1994,131(3)：383-396.

[11] ORANJE A P, GLAZENBURG E J, WOLKERSTORFER A, et al. Practical issues on interpretation of scoring atopic dermatitis：the SCORAD index, objective SCORAD and the three-item severity score[J]. Br J Dermatol,2007,157(4)：645-648.

[12] 李曰庆,何清湖.中医外科学[M].北京：中国中医药出版社,2012：157-158.

[13] 中华中医药学会皮肤科专业委员会.特应性皮炎中医诊疗方案专家共识[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志,2013,12(1)：60-61.

[14] HANIFIN J M, THURSTON M, OMOTO M, et al. The eczema area and severity index (EASI)：assessment of reliability in atopic dermatitis. EASI Evaluator Group[J]. Exp Dermatol,2001,10(1)：11-18.

[15] LANGLEY R G, FELDMAN S R, NYIRADY J, et al. The 5-point Investigator's Global Assessment (IGA) Scale：a modified tool for evaluating plaque psoriasis severity in clinical trials[J]. J Dermatolog Treat,2015,26(1)：23-31.

[16] REICH A, HEISIG M, PHAN N Q, et al. Visual analogue scale：evaluation of the instrument for the assessment of pruritus[J]. Acta Derm Venereol,2012,92(5)：497-501.

[17] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京：中国医药科技出版社,2002：430-432.

[18] KUNZ B, ORANJE A P, LABRÈZE L, et al. Clinical validation and guidelines for the SCORAD index：consensus report of the European Task Force on Atopic Dermatitis[J]. Dermatology,1997,195(1)：10-19.

[19] CURY MARTINS J, MARTINS C, AOKI V, et al. Topical tacrolimus for atopic dermatitis[J]. Cochrane Database Syst Rev,2015,7(7)：CD009864.

[20] 中华医学会皮肤性病学分会特应性皮炎工作组.中国特应性皮炎诊疗指南(2020版)[J].中华皮肤科杂志,2020,53(2)：81-88.

[21] OSMOLA-MANKOWSKA A, POLANSJKA A, SILNY W, et al. Topical tacrolimus vs medium-dose ultraviolet A1 phototherapy in the treatment of atopic dermatitis - a preliminary study in relation to parameters of the epidermal barrier function and high-frequency ultrasonography[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2014,18(24)：3927-3934.

[22] DANBY S G, CHITTOCK J, BROWN K, et al. The effect of tacrolimus compared with betamethasone valerate on the skin barrier in volunteers with quiescent atopic dermatitis[J]. Br J Dermatol, 2014,170(4)：914-921.

[23] 杜泽敏,熊述清,官莹玉,等.国医大师禤国维治疗儿童特应性皮炎经验[J].中医学报,2020,35(1)：95-98.

[24] 陈骏铎.陆怀橘干湿法治疗异位性皮炎[J].中国民间疗法,1999, 15(3)：5.

[25] 薛雪,董哲宇,邓愉,等.双氢青蒿素通过调节肥大细胞浸润减轻小鼠特应性皮炎[J].南方医科大学学报,2020,40(10)：1480-1487.

Clinical Study onPrescription Combined with Tacrolimus Ointment in the Treatment of Children with Moderate to Severe Atopic Dermatitis with Spleen Deficiency and Dampness Syndrome

ZHONG Xin, LIU Chaosheng, TAN Sufang, ZHOU Qi

To investigate the clinical efficacy ofPrescription combined with tacrolimus ointment in the treatment of children with moderate to severe atopic dermatitis (AD) and its effect on skin barrier function and recurrence rate.Totally 150 children with moderate to severe AD spleen deficiency and dampness syndrome were divided into observation group and control group according to random number table method, with 75 cases in each group. Both groups were treated with oral cetirizine hydrochloride drops for basic treatment, 0.5 mL/time for 2 to 6 years old, 1 mL/time for over 6 years, once daily, orally. The control group was treated with 0.03% tacrolimus ointment for external use additionally, applying a thin layer to the affected area, rubbing evenly and completely covering it, twice/d. The observation group was treated withPrescription, one dosage per day, decoction for external wash on the basis of control treatment. Clinical efficacy of both groups was evaluated. The SCORAD score, eczema area and severity index (EASI), investigator’s global assessment (IGA), visual analog scale (VAS) for pruritus, score of syndromes of spleen deficiency and dampness accumulation, skin barrier function (pH value, water content and oil content) were observed. Recurrence rate was evaluated.5 cases were dropped and eliminated in the observation group, and 6 cases were dropped and eliminated in the control group. Compared with before treatment, the scores of SCORAD, EASI, IGA, VAS, TCM symptom score, pH value, and oil content in the two groups decreased, and the water content increased, with statistical significance (<0.01); after treatment, the scores of SCORAD, EASI, IGA, VAS, TCM symptom score, pH value, and oil content in the observation group were lower than those of the control group (<0.01), and the water content was higher than the control group (<0.01). The total effective rate of the observation group was 91.43% (64/70), and the control group was 89.86% (62/69). The clinical efficacy of the observation group was significantly better than that of the control group (<0.01). During follow-up, the recurrence rate of the observation group was 4.69% (3/64), and the controlgroup was 16.13% (10/62). The observation group was significantly lower than the control group (<0.05).On the basis of oral cetirizine hydrochloride drops,Prescription combined with tacrolimus ointment can better improve the skin barrier function of children with moderate and severe AD, and reduce the severity of AD, eczema lesion area, and the degree of itching, which can further improve the efficacy and reduce the recurrence rate.

Prescription; tacrolimus; atopic dermatitis; skin barrier function; recurrence rate; clinical study

R272.975

A

1005-5304(2021)10-0121-06

10.19879/j.cnki.1005-5304.202103170

湖南中医药大学中西医结合一流学科开放基金重点项目（2020ZXYJH06）；湖南省卫生计生委科研课题（20201181）

刘朝圣，E-mail：57846224@qq.com

（收稿日期：2021-03-02）

（修回日期：2021-05-31；编辑：季巍巍）