急性缺血性脑卒中预后与血清成纤维生长因子23、趋化因子CXCL12的相关性

刘爱芹 陈云 张津溶 李英夫

(佳木斯大学第一医院神经外科，黑龙江 佳木斯 154003)

急性缺血性脑卒中(AIS)早期诊断及预后评估准确性尤为重要〔1〕。既往主要参照患者的临床症状及头颅CT等影像学资料，但受到患者发病症状不具典型性困扰，部分患者的疗效欠佳〔2〕。血清成纤维生长因子(FGF)23能与成纤维细胞生长因子受体形成特异性结合，具有平衡机体磷酸盐及维生素D水平的作用，属于炎症反应诱导介质，与细胞增殖过程存在密切联系〔3〕。趋化因子(CXCL)12会通过诱导炎症因子而造成局部脑缺血发展，进一步加重脑损伤〔4〕。研究显示〔5，6〕，FGF23、CXCL12可作为AIS患者早期诊断的血清学标志物，但对于预后评估效果的研究鲜见，本研究旨在通过横断面研究确定AIS患者预后情况与血清FGF23、CXCL12的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 便利抽样法选取佳木斯大学第一医院2018年9月至2019年12月收治的AIS患者102例为研究组，其中男67例，女35例，平均年龄(60.82±5.67)岁，存在吸烟史40例，伴发高血压69例，糖尿病39例。纳入标准：①经临床症状及颅脑影像学检查符合AIS相关诊断标准〔7〕；②年龄55～75岁，入院时病程<6 h；③患者及家属同意参与本项研究，并签署知情同意书。排除标准：①存在颅脑外伤及手术史；②伴发精神疾病；③造血及免疫功能异常；④伴发恶性肿瘤等严重病变。对照组纳入标准：随机选取同期参与健康体检的年龄在55～75岁的人员100例；采用颅脑CT加以筛查，存在脑梗死病例除外。其中男65例，女35例，年龄55～75岁，平均年龄(61.52±6.15)岁，存在吸烟史41例，伴发高血压68例，糖尿病37例。两组性别、年龄、吸烟史无显著差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2检验方法 于患者入院后第7天采集静脉血3 ml，常规离心后获取血清样本，应用酶联免疫吸附试验测定FGF23、CXCL12水平。由两名专业检验人员共同完成检验过程，严格参照试剂盒说明书操作步骤进行操作。对照组采集时间为入院当日。

1.3分组方法 将研究组细分为4个亚组，于患者入院后7 d及治疗后28 d分两次依据第四届全国脑血管病学术会议所制定的脑卒中临床神经功能缺损程度评分标准〔8〕对基线及预后的神经功能缺损程度进行评估，以差值作为预后效果评估的观察指标。评分降低91%～100%者为基本痊愈(痊愈组)，评分降低46%～90%者为显著进步(显著进步组)，评分降低18%～45%者为进步(进步组)，评分降低≤17%者为无变化或恶化者(预后不良组)。

1.4统计学方法 应用SPSS21.0软件进行SNK-q检验、χ2检验、方差分析、Spearman相关性分析，采用受试者工作特征(ROC)曲线分析确定FGF23、CXCL12水平用于预后ROC曲线图，采用MedCalc软件进行相关灵敏度、特异性、约登指数及曲线下面积计算。

2 结 果

2.1两组血清FGF23、CXCL12水平差异 与对照组比较，研究组血清FGF23、CXCL12水平显著升高(P<0.001)。见表1。

表1 两组血清FGF23、CXCL12水平差异

2.2研究组的4个不同预后亚组血清FGF23、CXCL12水平差异 4个亚组血清FGF23、CXCL12水平比较均存在显著差异(P<0.001)。见表2。

表2 4个不同预后亚组血清FGF23、CXCL12水平变化差异

2.3预后水平与血清FGF23、CXCL12水平相关性 将痊愈患者赋值为0、显著进步赋值为1、进步者赋值为2、预后不良者赋值为3，采用Spearman相关分析，确定患者血清FGF23、CXCL12水平与患者预后呈正相关(r=0.917、0.965，均P<0.01)。

2.4FGF23、CXCL12水平用于预后不良的ROC曲线 见图1。

图1 FGF23、CXCL12用于预后不良的ROC曲线

2.5血清FGF23、CXCL12水平的诊断效能及相关标准 经MedCalc软件计算，FGF23用于预后不良的相关标准为>6 680.00 pg/ml，灵敏度为78.57%，特异性为93.24%，约登指数在0.718，曲线下面积是0.858；CXCL12用于预后不良的相关标准>25.00 ng/ml，灵敏度为82.16%，特异性为86.49%，约登指数在0.686，曲线下面积是0.825。

3 讨 论

在AIS患者发现脑缺血时，钙离子会经谷氨酸受体门控性及电压依赖性通道逐渐进入脑细胞内，形成钙超载效应，钙超载会导致神经元再灌注期后短期内发生继发性死亡〔9〕。初始损伤程度是细胞膜钙处理能力的决定因素，钙超载是局部脑缺血后所触发的一系列反应的起始点〔10〕。但AIS的早期诊断多依据影像学检查结果，但受到颅脑影像学对轻微症状的检出率低影响，容易产生误诊或漏诊情况，同时影像学检查对预后神经缺损程度的预估价值较低〔11〕。血清学标志物，操作便捷、采集样本容易，具有纵向监测作用。近年来，多种血清学标志物在AIS发病的不同阶段产生一定的影响〔12〕。研究证实，FGF23是动脉粥样硬化及AIS的危险因素之一，也是体内血磷和1，25-二羟活性维生素 D3 的调节因子〔13〕。而 CXCL12已被证实与老年AIS患者疾病发生与严重程度密切相关〔14〕。因此，患者血清中的FGF23、CXCL12水平可作为AIS患者的临床监测指标。

当AIS患者脑内出现钙超载后，线粒体通透性转运孔开放，钙离子激活磷脂酶，介导膜磷脂分解，在分解过程中引发脂肪酸、前列腺素、白三烯、溶血磷脂等产生毒害效应〔15〕。FGF23是源于骨细胞及成骨细胞的一种激素样物质，对机体磷酸盐及维生素D水平产生调节作用，心脏、脑组织是其主要表达区域〔16〕。FGF23属于分泌蛋白，在血液循环中广泛存在，能对炎症反应产生诱导作用，是细胞增殖及迁移的重要成分〔17〕。同时，FGF23会受到高钙、高磷影响，分泌量增加〔18〕。因此，通过对FGF23水平测定能在一定程度上对钙超载情况加以评估，有助于明确临床预后。本研究结果证实，不同神经功能缺损程度患者的FGF23水平存在显著差异，且与预后神经功能缺损程度呈正相关。这一结果与傅增辉等〔19〕研究结果相似。

AIS患者的脑组织缺血过程中，血脑屏障的通透性增加，外周血巨噬细胞随着血液运行进入脑组织〔20〕。受损脑组织的星形胶质细胞产生炎症反应继而刺激炎性细胞浸润，加重炎症损伤的加剧〔21〕。AIS患者的脑缺血及脑组织梗死灶区域的受损的血管内皮细胞会释放CXCL12，通常在7 d时达到峰值。因此，本研究采集数据以入院7 d时为节点。CXCL12在炎症反应、免疫细胞的诱导下水平上升〔22〕。本研究结果证实，不同神经功能缺损程度患者的CXCL12水平存在显著差异，且与预后神经功能缺损程度呈正相关。可见，随着CXCL12水平升高，患者预后不良的风险增加。究其原因，CXCL12升高会诱导血管内皮功能损伤加剧，脑卒中炎症反应上调，导致AIS进一步发展，造成预后不良。

综上，AIS患者预后神经功能缺损程度与血清FGF23、CXCL12呈正相关，可通过对入院7d时的血清FGF23、CXCL12水平监测对患者预后不良风险加以预估，血清FGF23、CXCL12可作为早期诊断、监测病情、预后评估的有效指标。