沙库巴曲缬沙坦联合布美他尼治疗慢性心力衰竭的临床效果

刘永新，郑璐，何炳乐

(息县人民医院 药剂科，河南 信阳 464300)

慢性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)的治疗原则不仅在于缓解患者症状，更需注重纠正患者心脏功能，减少因CHF再入院事件的发生风险，进而改善预后。研究证实，强心、利尿、扩血管等常规治疗方案可有效缓解CHF患者症状，布美他尼具有强效利尿作用，可改善患者症状[1]。但病情若未得到有效控制，进展至后期时患者临床症状可出现进行性加重，影响常规方案治疗效果，其预后可能较差。因此，需寻找更有效的治疗方案。血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitors，ARNI)(代表药物为沙库巴曲缬沙坦)可同时抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和脑啡肽酶，较血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers，ARB)扩张血管、逆转心血管重塑效果更明显[2]。鉴于此，本研究旨在分析应用沙库巴曲缬沙坦与布美他尼联合治疗CHF患者的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取息县人民医院2019年2月至2020年2月收治的120例CHF患者，患者及家属均签署知情同意书。以掷硬币法将患者分为对照组和观察组，各60例。对照组中男25例，女35例；年龄44～75岁，平均(58.96±3.25)岁；合并症糖尿病26例，高脂血症18例。观察组中男28例，女32例；年龄42～78岁，平均(59.05±3.28)岁；合并症糖尿病31例，高脂血症20例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准通过。

1.2 入选标准(1)纳入标准：①符合CHF相关标准[3]，且经心脏彩超、超声心动图等检查确诊；②美国纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)[4]心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；③患者依从性良好，接受规范化治疗，且可获得12个月随访结果；④处于稳定期；⑤病程≥3个月。(2)排除标准：①急性代偿期或终末期心力衰竭；②治疗前合并低血压；③对本研究药物过敏；④合并高钾血症；⑤近期使用过重组人脑利钠肽药物；⑥合并恶性肿瘤。

1.3 治疗方法

1.3.1基础治疗 患者入组后，根据情况进行综合性治疗，保证患者充足休息，戒烟戒酒，限钠(每日<3 g)；血压控制在130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，根据医嘱口服抗凝剂；进行适当的有氧运动。口服比索洛尔(Merck Serono GmbH，注册证号H20160474)抗心律失常，初始剂量为每日1.25 mg，每日1次，用药1周后若耐受性良好可增至每日3.75 mg，每日1次，用药1周后若耐受性良好每4周增加2.50 mg，每日1次，增加至每日10 mg，每日1次，作为维持剂量。口服地高辛(上海玉瑞生物科技药业有限公司，国药准字H41022833)，每次0.25 mg，每日1次；将50 mg硝普钠(广东宏远集团药业有限公司，国药准字H20052144)溶入50 g·L-1的葡萄糖溶液(5 mL)中静脉滴注，每日1次等。

1.3.2对照组 在基础治疗基础上，接受缬沙坦联合布美他尼治疗。静脉滴注布美他尼注射液(苏州二叶制药有限公司，国药准字H20050432)利尿，将2 mg布美他尼溶于9 g·L-1氯化钠溶液250 mL中，输注时间>30 min，每日1次；口服缬沙坦(浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20183128)，每次80 mg，每日1次，若4周后无效可增至每次160 mg，每日1次。治疗3个月。

1.3.3观察组 在基础治疗基础上，接受沙库巴曲缬沙坦联合布美他尼治疗。布美他尼用法、用量与对照组一致；口服沙库巴曲缬沙坦(Novartis Pharma Schweiz AG，注册证号H20181248)，每次50 mg，每日2次，若患者耐受性良好，用药2～4周后剂量可倍增1次，以每次200 mg，每日2次为维持剂量。治疗 3个月。

1.4 评价指标(1)心功能。治疗前、治疗3个月时，采用LOGIO C5 Premium型多普勒超声诊断仪，探头频率为2.5 MHz，取左侧卧位，测量患者标准胸骨旁长轴切面，获得左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)值，同时通过M型超声获得左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)值。(2)血清N末端B型利钠肽(N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide，NT-pro BNP)水平。于清晨取患者治疗前、治疗3个月时空腹(>8 h)外周肘静脉血3 mL，以3 500 r·min-1速率进行离心处理，时间为15 min，离心半径为13.5 cm，取上清液，采用胶体金法检测血清NT-pro BNP水平，试剂盒选自泰安京泰生物技术有限公司，所有操作需严格按照规范进行。(3)不良反应。采用电话、门诊复诊等方式随访3个月，统计治疗期间患者出现的不良反应情况(如低血压、高血钾症等)。(4)再入院率。对所有患者采用电话、门诊复诊等方式随访12个月，记录患者因CHF再次入院率。

2 结果

2.1 心功能治疗前，两组患者心功能水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月时，两组LVEDD值低于治疗前，LVEF值高于治疗前，且观察组LVEDD值低于对照组，LVEF值高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者心功能比较

2.2 血清NT-pro BNP水平治疗前，两组患者血清NT-pro BNP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月时，两组NT-pro BNP水平较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者血清NT-pro BNP水平比较

2.3 不良反应两组治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.607，P=0.436)。见表3。

表3 两组不良反应情况比较(n，%)

2.4 再入院率随访12个月，观察组因CHF再入院率6.67%(4/60)低于对照组的20.00%(12/60)，差异有统计学意义(χ2=4.615，P=0.032)。

3 讨论

CHF属于慢性进展性疾病，其中神经内分泌过度激活是CHF病情进展的关键因素[5]。临床指南指出RAAS拮抗剂可缓解难治性CHF患者临床症状，阻断神经内分泌过度激活，进而改善患者预后。但RAAS的制剂种类较多，具有不同的药理机制，因此，探讨RAAS拮抗剂的治疗情况具有必要性。

缬沙坦属于ARB，通过抑制血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)的生成，降低血管收缩效应，改善心肌血管灌注，以此降低心脏负荷[6]。此外，ARB可下调心脏、血管中血管紧张素受体表达，抑制醛固酮，减少水钠吸收、逆转心肌重构。沙库巴曲缬沙坦不仅具有ARB类似的效果，同时还可有效抑制脑啡肽酶活性，缓解利钠肽降解减少进程，达到其利尿利钠、稳定血流动力学、降低心肌损伤等作用，进而抑制心肌重构[7-8]。

本研究结果显示，观察组LVEDD值低于对照组，LVEF值高于对照组，表明沙库巴曲缬沙坦联合布美他尼治疗可进一步改善CHF患者的心功能。缬沙坦与沙库巴曲缬沙坦均可通过拮抗AngⅡ受体达到抑制血管收缩、降低醛固醇产生，抑制RAAS系统活性，减少心脏负荷，延缓病情进展，对保护心功能具有一定的效果。但沙库巴曲缬沙坦除了抑制AngⅡ受体作用外，还可抑制脑啡肽酶降解利钠肽，增加内源性利钠肽水平，以此调节钠平衡，减少血管内容量，同时可舒张血管，减少心脏负荷，以此改善心功能[9]。布美他尼作为利尿剂可减轻水钠潴留，减少回心血量，降低心脏压力，与沙库巴曲缬沙坦联用可进一步改善CHF患者心功能[10]。

相关研究已经证实，血清NT-pro BNP高表达与CHF患者病情加重密切相关[11]。虽然，沙库巴曲缬沙坦可增加内源性利钠肽水平，导致B型利钠肽呈高表达，但NT-pro BNP不属于脑啡肽酶，其水平不受药物影响，因而NT-pro BNP可反映CHF患者沙库巴曲缬沙坦治疗后病情变化。本研究结果显示，治疗3个月时，与对照组相比，观察组NT-pro BNP水平较低，可见应用沙库巴曲缬沙坦与布美他尼联合治疗CHF患者可使血清NT-pro BNP水平显著降低。分析其原因可能为，与ARB相比，ARNI具有多重功能，抑制心肌重构效果更为明显，利于控制临床症状并调节NT-pro BNP水平。此外，本研究发现两组治疗期间不良反应率差异无统计学意义，可见沙库巴曲缬沙坦联合布美他尼方案治疗CHF具有可行性。且本研究进一步随访12个月发现，观察组因CHF再入院率低于对照组，可见沙库巴曲缬沙坦联合布美他尼治疗可降低CHF患者再入院率。沙库巴曲缬沙坦可进一步阻断神经内分泌的过度激活和心肌重塑，进而降低再入院率。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦联合布美他尼治疗CHF患者，可改善患者心功能，降低血清NT-pro BNP水平及再入院率，值得应用推广。