从分子尺度看“人类的疼痛”

何承波

2021年10月4日，诺贝尔委员会宣布，本年度的生理学或医学奖，授予美国科学家大卫·朱利叶斯（David Julius）和阿德姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian），因为他们“发现了感知温度和触觉的受体”。

如何感知环境，是人类面临的巨大谜团，几千年来，激发着人类的好奇心。

早在20世纪上半叶，约瑟夫·厄兰格（Joseph Erlanger）和赫伯特·加塞尔（Herbert Gasser）就曾发现，不同类型的感觉神经纤维，对疼痛和非疼痛触碰做出不同的反应，两人在1944年获得了诺贝尔生理学或医学奖。

至此，我们知道，神经细胞检测和传递刺激时，是高度专业化的，也因此，我们具备更细微的感知能力，有愉悦的温暖，也有痛苦的寒冷，有刺痛的锐利，也有令人舒适的柔软。就连购买电子产品时，人类也会追求握持手感的细微差别。

随着视觉、嗅觉问题先后攻破，并获得了诺贝尔奖，科学家们意识到了感官世界的最后堡垒：温度和机械刺激在神经系统中如何转换、传导？而这个问题背后，牵连着一个前沿的科学问题，疼痛感觉的分子基础是什么？

这时候，我们必然遇到一个终极命题，我们如何面对并解决人类的疼痛。

“圣杯”

大卫·朱利叶斯是在超市里下定决心的。

上世纪90年代初的某一天，他走进一家超市，望着货架上的辣椒和辣椒酱，陷入思考。同是科学家的妻子问他，你在做什么呢？

多年后，朱利叶斯回忆道，他那时陷入了沮丧，需要好好想想如何解决这个问题。妻子告诉他，别胡思乱想了，为什么不开始行动。

对于朱利叶斯来说，辣椒素是一座圣杯，有一种神话般的光芒。揭开这个谜团，就意味着踏进了疼痛研究这一复杂领域的大门。

几十年来，科学家们一直在捣鼓辣椒素，希望借此研究疼痛的秘密。但人们对它如何触发痛觉知之甚少。

早在上世纪70年代，匈牙利塞格德大学生理学系的加博尔·杨佐（Gábor Jancsó）教授就证实，辣椒素可以钝化人体的痛觉。但分子层面的工作原理是什么，一直是个谜。

彼时，朱利叶斯还是个“很平庸的大学生”。1974年，他意外被麻省理工学院录取，那里都是聪明人，化学课上，他根本听不懂教授在说什么，为此惊慌失措。不过他很快发现，同学们也不懂。

但他还是坚定了生物学的道路。他进入加州大学伯克利分校学习研究生课程，研究荷尔蒙信号，1984年，他获得了博士学位，在加州大学旧金山分校工作至今。

作为成长于嬉皮时代的婴儿潮一代，朱利叶斯对致幻蘑菇和LSD感兴趣，博士后期间，他钻研5-羟色胺受体，也被认为是致幻剂的受体。5-羟色胺也叫血清素，一种参与调节情绪的神经递质。过去，没人能确定这些受体的基因。好在，80年代，基因技术迎头赶上，他成功克隆了5-羟色胺的多种受体，解开了幻觉如何传递的秘密。值得一提的是，5-羟色胺的研究推动了抗抑郁药的开发。

朱利叶斯意识到，感官系统是一座金矿。它决定了我们看待世界的方式，我们看到的颜色、闻到的味道，只是分子探测器的一种产物。自然而然，他把兴趣点转到了辣椒素背后关于疼痛的奥秘。

这个项目最初是一条盲道。人类嗅觉和视觉的原理已经被揭开，但疼痛、触觉不一样，不是来自身体的孤立部分，它们遍及全身，科学家们甚至不知道要寻找什么分子，这成了感觉系统最后一块未被攻破的领地。

成像室里，電脑运转起来，画面仿佛“砰”的一下，四个细胞爆炸了。没错，它们被辣椒素“炸毁”了。

最大的障碍也在这里，朱利叶斯梳理了感觉神经元中不同蛋白质的数百万基因库，他们相信，某个DNA片段，可以编码一种对辣椒素做出反应的蛋白质。但实际工作简直像大海捞针一样，长达数年的寻觅中，同行们甚至质疑，也许根本不存在一个具体的受体。

1996年，朱利叶斯因参加一个研讨会，离开实验室20多天，回来的时候，同事笑着对他说：“我得给你看点东西。”成像室里，电脑运转起来，画面仿佛“砰”的一下，四个细胞爆炸了。

没错，它们被辣椒素“炸毁”了。也就是说，他们找到了跟辣椒素相感应的细胞。

只花了3个星期，朱利叶斯团队就完成了克隆工作，成功得到了辣椒素受体亚型1 （VR1）。通过对蛋白序列的分析，他们确认，VR1属于TRP家族。由此，该受体被命名为TRPV1。

1997年，他们的研究成果发表。至此，朱利叶斯摘下了这座“圣杯”，关于人类痛觉的大门，被敲响了。

他不曾想到的是，TRPV1背后的TRP家族，代表了一个怎样的世界。

温度与疼痛

早在1969年，科学家们就发现，黑腹果蝇身上，一种名叫TRP的离子通道参与了视觉传导。本来，这一点算不上什么惊喜。

TRP—也叫瞬时受体电位（Transient Receptor Potential）—跟高等系统的感觉信号有没有关？这才是一个事关紧要的大问题。

此前的假设中，辣椒素带来的灼烧感，本质是一种痛觉，正是由于辣椒素激活了疼痛有关的“开关”。但到底是什么导致了疼痛？团队成员不停地问自己，他们向表达该受体的卵母细胞“投掷”任何可能引起疼痛的化学物质：缓激肽，5-羟色胺等，随后又增加物理刺激，压力、热量，加热试验后，他们看到了电流。

最终，他们确定，42℃以上的高温，就会激活这个受体，慢慢地，他也理解到，该通道是一个热传感器，在人体外周体感中，起到关键性的作用。也就是说，它是我们感知温度的“把关人”。辣椒素，不过是在模仿热刺激。