喜炎平注射液与溶媒及四种注射剂的配伍稳定性考察

刘地发 方 礼 刘明颖 余水平 刘尧奇 刘芳芳 邓双炳 ▲

1.创新天然药物与中药注射剂国家重点实验室，江西赣州 341000；2.暨南大学，广东广州 510632；3.江西青峰药业有限公司，江西赣州 341000

喜炎平注射液系穿心莲中提取的穿心莲内酯经磺化制成的注射液，具有清热解毒，止咳、止痢功效，用于支气管炎、扁桃体炎、细菌性痢疾等，临床使用时以5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液100～250 ml稀释后静脉滴注[1-2]。近年来，对喜炎平注射液临床安全性和有效性的研究更加深入和系统，如在儿童用药方面的安全性和有效性均有报道[3-6]；在抗击新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情中被列入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第四～八版）》[7]。

鉴于中药注射剂常有多种成分，与不同溶媒、不同药物联合应用时，常发生配伍不合理等临床使用不规范而导致不良反应的安全性问题[8-10]。根据临床使用单位的意见，在临床使用中存在用10%葡萄糖注射液配伍的风险，故有必要进行配伍研究。关于喜炎平注射液药物配伍稳定性的研究，已有文献累计报道喜炎平注射液与25种药物的配伍稳定性考察[11-12]；本研究选取临床上联合用药频率较高的4种注射剂[13]，为临床合理使用喜炎平注射液提供更多的数据支持。

1 仪器与材料

1.1 仪器

高效液相色谱仪e2695（美国Waters公司），微粒分析仪GWF-5JA（天津天河医疗仪器有限公司），水平净化工作台SW-CJ-IG（苏州智净净化设备有限公司），澄明度检测仪YB-Ⅱ型（天津天河医疗仪器有限公司），pH酸度计Five Easy系列[梅特勒-托利多（上海）有限公司]，电子分析天平XS105DU[梅特勒-托利多（上海）有限公司]。

1.2 材料

液相色谱柱Atlantis T3（4.6 mm×150 mm，3 µm，美国Waters公司）。喜炎平注射液（江西青峰药业有限公司，批号：2017061003，规格：2 ml∶50 mg）；5%葡萄糖注射液（批号：E2017060302，规格：100 ml∶ 5 g）、5% 葡 萄 糖 注 射 液（批 号：E2017070703，规格：250 ml∶ 12.5 g）、10% 葡萄糖注射液（批号：E2017070502，规格：250 ml∶ 25 g）、0.9%氯化钠注射液（甘肃扶正药业科技股份有限公司，批号：E2017031801，规格：250 ml∶ 2.25 g）；盐酸氨溴索氯化钠注射液（江苏豪森药业股份有限公司，批号：170621，规格：100 ml/瓶），注射用五水头孢锉啉钠（深圳华润九新药业，批号：1704192，规格：1.0 g），注射用炎琥宁（重庆药友制药有限责任公司，批号：17212130，规格：80 mg/瓶），注射用辅酶A（马鞍山丰原制药有限公司，批号：170414-2，规格：100单位）。17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠对照品（江西青峰药业有限公司，批号：2017051302，含量：98.2%）。乙腈为色谱纯，磷酸二氢钾为优级纯，水为超纯水，其余试剂均为分析纯。

2 方法

2.1 配伍溶液的配制

2.1.1 溶媒配伍 在层流洁净操作台（100级）内（25℃），将不同剂量（2、5、8、12、16、20、30 ml）喜炎平注射液分别与250 ml的5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液在室温下 分 别 以 2 ∶ 250、5 ∶ 250、8∶ 250、12 ∶ 250、16∶250、20∶250、30∶250配伍，分别于第0、1、2、4小时对药液进行性状、pH、不溶性微粒、主要成分含量测定。

2.1.2 药物配伍 在层流洁净操作台（100级）内（25℃），分别将上述4种药品按照临床使用剂量与喜炎平注射液4 ml分别用100 ml的5%葡萄糖注射液配伍稀释，再分别于第0、1、2、4小时对药液进行性状、pH、不溶性微粒、主成分含量测定。

2.2 分析方法

2.2.1 性状 溶液配伍后，分别于第0、1、2、4小时观察是否澄清或浑浊。

2.2.2 pH值 溶液配伍后，分别于第 0、1、2、4小时测定溶液pH值，计算各时间点的RSD（相对标准偏差）进行统计学分析。

2.2.3 不溶性微粒 溶液配伍后，分别于第0、1、2、4小时取样，依照不溶性微粒检查第一法[14]（《中华人民共和国药典》2020年版四部通则0903）测定，判定是否符合规定。

2.2.4 含量测定 照高效液相色谱法[14]（《中华人民共和国药典》2020年版四部通则0512）测定，计算各时间点的RSD。

色谱条件与系统适用性试验，以Atlantis T3（4.6 mm×150 mm，3 µm）为色谱柱；以乙腈为流动相A，以磷酸二氢钾缓冲液（每1000 ml水中加入磷酸二氢钾1.36 g与1-庚烷磺酸钠1.00 g）为流动相B，按表1进行梯度洗脱。柱温：25℃；检测波长：225 nm，流速：1.0 ml/min，进样体积：10 µl。理论板数按17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠峰计算应不低于10 000。见表1。

对照品溶液的制备，取17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠对照品适量，精密称定，加50%乙腈制成每1 ml含2.25 mg的溶液；精密吸取1 ml，置20 ml量瓶中，加流动相B稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液。

供试品溶液的制备，取配伍后的样品适量，即得供试品溶液。

3 结果

3.1 性状

各配伍溶液在4 h内性状均无显著变化，无沉淀、结晶，均为淡黄色澄明液体。

3.2 pH值

3.2.1 溶媒配伍 喜炎平注射液与氯化钠注射液及不同浓度葡萄糖注射液，以不同比例配伍后测定pH值，在4 h内无明显变化。见表2。

表2 喜炎平注射液与溶媒配伍后的pH值变化情况

3.2.2 药品配伍 以喜炎平注射液与5%葡萄糖注射液4 ml∶100 ml的比例配伍为参比，与盐酸氨溴索氯化钠注射液、注射用五水头孢唑林钠、注射用辅酶A等药品配伍时，pH值无明显变化；与注射用炎琥宁配伍时，pH值在0 h升高1.4，但在4 h内保持稳定。见表3。

表3 喜炎平注射液与4种药品配伍后的pH值变化情况

3.3 不溶性微粒

3.3.1 溶媒配伍 喜炎平注射液与氯化钠注射液及不同浓度葡萄糖注射液配伍。在与5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液以2～20 ml∶250 ml浓度配伍后4 h内不溶性微粒均符合规定，以较高浓度30 ml∶250 ml比例配伍后4 h内不溶性微粒超出《中华人民共和国药典》的规定限度（每l ml中含10 µm及以上的微粒数不得过25粒，含25 µm及以上的微粒数不得过 3粒）。见表4。

表4 喜炎平注射液与不同溶媒配伍后的不溶性微粒变化情况

3.3.2 药品配伍 喜炎平注射液与5%葡萄糖注射液配伍后为参比，分别与注射用五水头孢唑林钠、注射用炎琥宁药品配伍时，不溶性微粒亦符合药典规定；但分别与盐酸氨溴索氯化钠注射液、注射用辅酶A配伍后4 h内的不溶性微粒均出现超出中华人民共和国药典规定限度。见表5。

表5 喜炎平注射液与4种药品配伍后的不溶性微粒变化情况

3.4 含量

3.4.1 溶媒配伍 喜炎平注射液与氯化钠注射液及不同浓度葡萄糖注射液配伍后4 h内，主成分含量折算成喜炎平注射液原液进行计算，均无明显变化，见表6。

表6 喜炎平注射液与不同溶媒配伍后的含量变化情况（mg/ml）

3.4.2 药品配伍 以喜炎平注射液与5%葡萄糖注射液配伍后为参比，喜炎平注射液分别与盐酸氨溴索氯化钠注射液、注射用五水头孢唑林钠配伍后，主成分的含量无明显变化；喜炎平注射液与注射用炎琥宁、注射用辅酶A配伍时，主成分含量在0 h均下降约8%，见表7。

表7 喜炎平注射液与4种药品配伍后的含量变化情况（mg/ml）

4 讨论

喜炎平注射液与溶媒5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液以2～20 ml∶250 ml浓度配伍后4 h内，性状、pH值、不溶性微粒、主成分含量均符合规定，可配伍使用；当喜炎平注射液30 ml∶250 ml比例配伍后4 h内不溶性微粒超出《中华人民共和国药典》的规定限度，故喜炎平注射液与250 ml的5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液配伍时用量应不大于20 ml，应防止高比例配伍，这与杨小玲等[15]研究结果相似。

喜炎平注射液与4种常用联合用药盐酸氨溴索氯化钠注射液、注射用五水头孢唑林钠、注射用辅酶A、注射用炎琥宁药物配伍的结果显示，与注射用炎琥宁配伍时，pH值在0 h明显升高但在4 h内保持稳定；分别与盐酸氨溴索氯化钠注射液、注射用辅酶A配伍后4 h内的不溶性微粒均出现超出中华人民共和国药典规定限度；分别与注射用炎琥宁、注射用辅酶A配伍时，主成分含量均有下降约8%。可见上述4种常用联合用药，只有注射用五水头孢唑林钠的配伍稳定性相对较好，其他3种不宜在配伍时混合使用。

在药品说明书中通常会明确合适的配伍溶媒，而关于联合用药的信息较少，鉴于中药注射剂常有多种成分，而包括化学药注射剂在内的溶液稳定性容易受pH变化、药物相互作用等因素的影响，本研究采用可量化的关键质量指标，评价了药物配伍后的质量影响，提示不同注射剂药物之间应避免混合，对提高药品临床使用的安全性、有效性具有指导意义。但鉴于所用评价分析方法只能测定主成分含量，缺少对其他小含量成分的测定，未能进行整体评价；待后续分离、标定其他色谱峰的对照品，可再进一步深入研究更多成分的含量变化情况。