度洛西汀联合青鹏软膏治疗全膝关节置换术后早期疼痛的效果分析

王 弢，何 森，边 桦

尽管全膝关节置换术已经成为治疗晚期膝关节退变的有效手段，但全膝置换术后很多患者会出现各种原因造成的疼痛[1]。疼痛既会影响患者的恢复和康复，又会延长患者的住院时间，增加患者的经济负担。有调查发现，糖尿病患者的抑郁症发病率是非糖尿病患者的2倍[2]。度洛西汀是一种选择性的血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，目前用于治疗肌纤维痛，膝关节骨性关节炎以及神经性疼痛[3-5]。青鹏软膏是临床常用的中药制剂药膏，对于治疗急慢性疼痛都有比较理想的效果。本研究中对度洛西汀联合青鹏软膏治疗全膝关节置换术后疼痛效果以及炎性因子水平的影响进行分析，以求找到一种有效的中西医结合治疗全膝关节置换术后疼痛的方法。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2020年5月—2020年11月在天津市北辰医院骨关节科进行单侧全膝关节置换术的患者在术前进行中枢敏化量表（central sensitization inventory，CSI）评分[6]，这一问卷包含25个项目，评估内容包括躯体症状、情绪及与疼痛敏感度相关的问题，总分0～100分，得分越高代表中枢敏化程度越高，疼痛阈值越低，根据文献报道，CSI得分为40为中枢敏化的临界值，从中随机选取得分≥40的患者60例，其中男性22例，女性38例；平均年龄为（60.3±5.1）（56～74）岁。根据评分结果分成≥40（治疗组）和＜40(对照组)两组，两组都是从术后第一天开始进行，治疗组给予盐酸度洛西汀肠溶片（奥思平，上海上药中西制药有限公司，20 mg/片）20 mg，2次/d，青鹏软膏（西藏奇正藏药股份有限公司生产，规格20 g) 5 g，外用，2次/d，主要涂抹在膝关节内侧以及后侧，内侧主要为内侧副韧带走行区域，需要距离伤口5 cm，后侧主要集中在腘窝区域，对照组则给予塞来昔布(西乐葆，辉瑞制药有限公司，20 mg/片) 20 mg，口服，2次/d。纳入标准：(1)符合初次全膝关节置换手术条件的单侧骨关节炎患者；(2)既往无精神疾病(3)无精神类药物使用史；(4)且能遵从完成实验；(5)内翻畸形的膝关节；(6)下肢肌力正常，无明显步态异常。排除标准：(1)患有感染性或类风湿性关节炎；(2)对COX-2选择性抑制剂或阿片类药物有耐药性；(3)其他原因造成下肢功能障碍；(4)出现严重的心脏或肺部疾病，无法进行手术；(5)有酗酒或药物滥用史；(6)出现肝脏或肾脏问题；(7)有神经系统或心理疾病。(8)外翻畸形的膝关节。该研究尊重患者知情同意权，签订知情通知书，并且同意自愿参加本研究。

1.2 治疗方法 所有患者均接受全膝关节置换术，手术都是由同一位主任医生完成，均使用P.F.C.Sigma (Depuy、Johnson & Johnson)假体，麻醉方式均为全身麻醉联合股神经阻滞。缝合关节囊前，在关节囊内注入由罗哌卡因、肾上腺素和地塞米松组成的“鸡尾酒”60 mL缝合关节囊后，将氨甲环酸1 g溶于10 mL生理盐水，再注射于关节腔内。患者均未行髌骨置换术。伤口内没有放置引流管。所有患者术后12 h后开始使用利伐沙班10 mg，1次/d，连续服用30 d，以预防下肢深静脉血栓形成。术后第2天开始使用深静脉泵，同时穿弹力袜，促进静脉血液回流。同时逐渐开始进行膝关节屈伸练习，踝泵训练，股四头肌力量训练，术后第3天复查膝关节正侧位，下肢血管彩超，若无下肢深静脉血栓形成，则在助行器辅助下逐渐开始行走。

1.3 观察指标 （1）观察两组在术后第3天，第1、2、4、6周时的视觉疼痛模拟评分（VAS）评估患者疼痛改善情况，得分低则说明疼痛较轻。（2）观察两组在术后第1、2、4、6周时的膝关节炎功能指数评分（WOMAC），评估患者功能改善情况，总共有17个项目，我们采用0-4五级尺度的版本进行分数计算，从0-68分，分数越高功能越差[7]。(3)分别在术后第3天，第1、2、4、6周抽取患者空腹静脉血2mL，3℃离心后留取上层血清置在-80℃冰箱中待用。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清白介素-1（IL- 1）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF-α）水平。分装试剂盒均购自赛默飞生物技术有限公司，具体检查方法按说明书进行，测得样本中各因子的质量浓度（pg/mL）。

1.4 统计学方法 所有统计分析均基于SPSS 26.0（SPSS 26.0版Windows；IBM）。计数资料采用χ2检验；计量资料以均数±标准差表示，组间资料比较采用t检验。P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 进行比较后发现无显著统计学差异(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组的步行VAS评分比较 两组患者在术后第3天进行比较时差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗组在术后第1、2、4、6周评分小于对照组，具有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组的步行VAS评分比较

2.3 两组WOMAC功能评分比较 治疗组评分在术后第1、2、4、6周小于对照组，具有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组的WOMAC功能评分比较

2.4 两组IL-1水平比较 治疗组在术后第3天和对照组相比无差异，无统计学意义(P＞0.05)；治疗组在术后第1、2、4、6周水平低于对照组，具有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组IL-1水平比较

2.5 两组IL-6水平比较 治疗组在术后第3天和对照组相比无差异，无统计学意义(P＞0.05)；治疗组在术后第1、2、4、6周水平低于对照组，具有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

表5 两组IL-6水平比较

2.6 两组TNF-α水平比较 治疗组在术后第3天和对照组相比无差异，无统计学意义(P＞0.05)；治疗组在术后第1、2、4、6周水平低于对照组，具有统计学意义(P＜0.05)，见表6。

表6 两组TNF-α水平比较

3 讨论

近年来，疼痛和抑郁症越来越受到关注，同时经过研究发现二者具有相关性[8]，而且有些疾病的严重程度也和抑郁症有一定关联。有研究报道，患有膝关节骨性关节炎患者滑膜液中某些炎症因子浓度的变化与抑郁症患者的变化水平一致，这可能说明膝关节骨性关节炎与抑郁症可能存在某些联系[9]，这就说明将抗抑郁药物应用于治疗疼痛的新方法。中枢敏化是造成疼痛的另一种原因。中枢敏化的机制是痛觉调控中的下行调控系统的信号异常改变，疼痛刺激会导致下行调控抑制功能异常，异常程度和敏化严重程度呈现正相关[10]。5-羟色胺能通路和去甲肾上腺素能通路在疼痛的下行调控系统具有重要作用。度洛西汀能够抑制5-羟色胺能和去甲肾上腺素能神经传递系统，减少二者的浓度，进而影响中枢性疼痛信号的传导[11]。一项回顾性横断面研究显示，647例骨关节炎伴有抑郁症的患者在接受抗抑郁药物治疗后，67.8%的患者膝关节疼痛症状得到改善[12]。有研究报道，度洛西汀能够激活阿片受体，在膝关节置换术后应用度洛西汀能够减少吗啡的用量，这也进一步说明度洛西汀具有镇痛作用[12]。

青鹏软膏是我国传统藏药的经典配方，由棘豆、 亚大黄、 宽筋藤、 铁棒锤、 安息香、 麝香、 诃子、 毛诃子、 余甘子9种传统藏药组成，各种成分依据君臣佐使的理论依据，发挥消肿止痛、活血化瘀、疏通血气的功效[13-14]。近年来一直应用于治疗膝关节骨性关节炎、肱骨外上髁炎、痛风、急性软组织损伤等。在湿疹动物模型中发现，青鹏软膏能够降低血液中IL-1、 IL-6和TNF-α的水平，减少炎性细胞增殖，有效地减轻湿疹引起的红斑、水肿等症状[15]。同时在类风湿动物模型中也发现，青鹏软膏能够降低滑膜中IL-1、 TNF-α的蛋白及mRNA表达，说明青鹏软膏具有明显的降低炎症反应的作用[16]。

全膝关节置换手术后由于创伤导致体内出现炎症反应，血液中的炎性因子浓度升高，继而导致周围组织肿胀、疼痛，其中比较重要的炎性因子就是IL-1、IL-6、TNF-α，其中IL-6和膝关节疼痛严重程度呈正相关，IL-1、TNF-α浓度和炎症反应、超敏反应等的程度也有相关性，这三项指标也被用来评价药物治疗效果，其敏感性较高[17]。我们的研究发现，中枢敏化程度升高后，也会出现炎性因子浓度升高。应用度洛西汀联合青鹏软膏可以降低全膝关节置换术后疼痛患者血清IL-1、IL-6、TNF-α浓度，但是术后第三天时发现炎性因子变化无差异，可能与手术刺激在术后第3天时达到最严重的程度有关，在此期间即使经过治疗效果也不十分明显。随着时间逐渐推移，这些患者在术后第1、2、4、6周时血清炎性因子浓度经过治疗逐渐下降，疼痛评分降低，膝关节功能评分逐渐升高，说明这种治疗起到了镇痛的作用，这样也避免联合应用不同种类口服镇痛药物所带来的不良反应。我们的研究还发现，单独使用塞来昔布对于中枢敏化严重的患者，治疗效果欠佳。因此我们也逐步要在临床中开始对于入院的患者进行中枢敏化的评估，根据不同的患者进行更加具有针对性的镇痛治疗。

综上所述，度洛西汀联合青鹏软膏能有效减轻全膝关节置换术后疼痛，且患者的耐受性良好，无严重不良反应。因此我们认为可以在全膝关节置换术后镇痛方案中加入度洛西汀联合青鹏软膏方案，能使患者获得更高的满意度。