肿节风对放射性肺损伤患者临床疗效研究

林希熹，张强强，熊 静，卢冬林，朱蕙君，刘文其*

(1.广西医科大学第二附属医院 放疗科，广西 南宁 530000；2.青岛大学附属医院 老年医学科，山东 青岛 266000；3.青岛大学附属医院 神经外科，山东 青岛 266000)

肺癌、食管癌及乳腺癌等是发病率较高的胸部恶性肿瘤，近年来，随着发病人数和死亡人数的上升，胸部恶性肿瘤逐渐成为人类生活质量和生命健康的严重威胁。约有70%的恶性肿瘤患者需要接受放射治疗[1]，而胸部恶性肿瘤患者在接受放疗时，肺组织不可避免地受到放射线照射，而引起不同程度的RILI。RILI早期的急性炎症若不能有效控制，进展到严重的纤维化后往往难以逆转。肿节风，又名草珊瑚或九节茶，为金粟兰科植物草珊瑚的干燥全株，具有清热凉血、活血消斑、祛风通络的功能，主要用于抗炎与抗肿瘤治疗，其在早期的基础研究中即表现出RILI防护的功效[2-4]。本研究通过使用中药防护剂肿节风对胸部放疗患者进行干预，检测患者血清中成纤维化因子TGF-β1、炎性因子TNF-α、IL-6水平以及肺功能的变化，探讨其在RILI的临床防护价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取自2017年9月-2019年10月广西医科大学第二附属医院放疗科收治的50例胸部肿瘤患者。

1.1.1 病例纳入标准 (1)经病理学检查确诊为肺癌、食管癌、胸腺瘤并初次接受放疗；(2)18岁<年龄<70岁；(3)预计生存期>6个月；(4)身体机能状态评分(KPS)≥70分。

1.1.2 病例排除标准 (1)既往接受过胸部放疗；(2)存在任何肺部炎症，或身体其他器官存在严重炎症者；(3)严重慢性支气管炎、肺气肿、严重慢性阻塞性肺疾病者；(4)存在重要脏器功能不全；(5)已行肺叶切除术者；(6)不能配合服药患者。

1.1.3 病例剔除标准 (1)治疗过程中并发其他严重疾病，需要紧急专科治疗；(2)出现药物过敏或伴有严重不良反应。50例患者采用随机数字表法分为治疗组与干预组，每组25例，两组患者基线资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者知情并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 放化疗方案 治疗组与干预组均采用6MV-X射线照射，常规分割剂量每次1.8～2.0Gy，每天1次，每周5次，放射治疗时间根据病种治疗需要而定，放疗总剂量45～66Gy。放疗前和放疗过程中采用CBCT进行摆位验证。根据不同的肿瘤类型及患者机体情况选择化疗方案，具体：肺鳞癌采用TP方案(多西他赛+顺铂)，肺腺癌采用AP方案(培美曲塞+顺铂)，食管癌采用TP方案(多西他赛+顺铂)或PF方案(顺铂+5-氟尿嘧啶)，胸腺瘤患者则未接受化疗。化疗方式为同步辅助化疗，化疗周期根据瘤种及患者毒性反应耐受程度而定，肺癌接受4～6周期化疗，食管癌患者接受2～4周期化疗。

1.2.2 肿节风用法 干预组患者给予肿节风咀嚼片(石家庄市华新药业有限责任公司生产，国药准字Z20090881)治疗，具体用法为：每天3次，口服，每次600 mg，从放疗第一天开始服用直至放疗结束。对照组患者则未接受肿节风干预。干预组和对照组均未接受其他放射性肺损伤防护剂的相关处理。

1.2.3 放射性肺炎的诊断与分级 诊断标准采用卫生部发布的国家职业卫生标准中的急性放射性肺炎诊断标准(GBZ110-2002)[5]。分级标准采用美国国立癌症研究所制定的不良事件通用术语 4.0 版(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse events 4.0，CTCAE 4.0)[6]。

表1 两组患者基本情况

1.2.4 细胞因子测定 分别在放疗前、放疗后3周、放疗结束时、放疗结束后3月时抽取患者的肘静脉血3～5 mL，离心，收集血清，置于-80 ℃条件下冻存备用。采用江苏博深生物科技有限公司提供的试剂盒，运用酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定TGF-β1、TNF-α、IL-6。

1.2.5 肺功能测定 在放疗前、放疗结束时、放疗结束后3月时对患者行肺功能检测。主要观察肺功能中FEV1%与DLCO。在放疗前检测的数值为基线数值，然后分别比较放疗结束时、放疗结束后3月与放疗前之间的差值。

1.2.6 影像学检查 在放疗前、放疗结束时、放疗结束后3月行胸部CT检查以评估肿瘤病灶及放射性肺损伤情况。如果治疗过程中出现咳嗽、咳痰等肺炎相关症状时，则及时行胸部CT检查以了解病变情况。

1.2.7 肿瘤近期疗效评价 根据放疗前、放疗结束后3月CT检查结果，按实体瘤的疗效评价标准1.1版(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1，RECIST 1.1)[7]进行肿瘤疗效评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)与进展(PD)，CR+PR为总有效。

1.2.8 不良反应评价 监测患者治疗过程中血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图与一般体格检查等情况，对用药期间的不良事件进行记录。

1.2.9 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行统计学处理。对属于正态分布定量资料，采用均数±标准差描述。组间正态分布定量资料的比较采取t检验，等级定量资料的比较采用秩和检验，率的比较采取卡方检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.2 两组患者血清TGF-β1比较

接受治疗前，干预组和对照组患者TGF-β1水平无统计学差异(P=0.864)。放疗第3周时，两组数值均较放疗前升高，差异无统计学意义(P=0.062)；放疗结束时，干预组水平较放疗第3周时下降，而对照组较前升高，干预组明显低于对照组，差异有统计学意义(P=0.016)；放疗结束后3月，干预组水平低于放疗前，对照组仍高于放疗前，干预组明显低于对照组，差异有统计学意义(P=0.024)。见表2。

2.3 两组患者血清TNF-α比较

在治疗前，干预组和对照组患者的血清TNF-α水平无统计学差异(P=0.617)。放疗第3周时两组水平均较放疗前升高，差异无统计学意义(P=0.160)；放疗结束时两组水平仍较前升高，干预组水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P=0.003)；放疗结束后3月两组水平均较放疗结束时下降，差异无统计学意义(P=0.218)。见表3。

表2 两组患者血清TGF-β1水平比较

表3 两组患者血清TNF-α水平比较

2.4 两组患者血清IL-6比较

在治疗前，干预组和对照组患者血清IL-6水平无统计学差异(P=0.498)。放疗第3周时两组水平均较放疗前升高，差异无统计学意义(P=0.187)；放疗结束时两组水平仍较前升高，干预组水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P=0.001)；放疗结束后3月两组水平有所下降，差异无统计学意义(P=0.070)。见表4。

表4 两组患者血清IL-6水平比较

2.5 两组患者放疗后FEV1%、DLCO比较

放疗开始后两组患者肺功能指标均出现不同程度的下降。放疗结束时，干预组和对照组FEV1%与DLCO较基线变化值的组间差异均无统计学意义(P=0.395，P=0.101)。随着时间的进展，两组患者肺功能指标持续下降。在放疗结束后3月，干预组FEV1%、DLCO较基线的变化明显好于对照组，组间差异均有统计学意义(P=0.001，P=0.003)。见表5。

表5 两组患者放疗后FEV1%与DLCO变化情况

2.6 放射性肺炎发生情况

在放疗过程中及随访的3月期间，干预组共发生6例放射性肺炎，未发生3级及以上的放射性肺炎，≥2级的放射性肺炎1例。对照组共发生13例放射性肺炎，≥2级的放射性肺炎5例。就总放射性肺炎发生率而言，干预组低于对照组，差异有统计学意义(P=0.041)；对于≥2级放射性肺炎发生率，两组差异无统计学意义(P=0.189)。见表6。

表6 两组患者放射性肺炎发生率比较

2.7 肿瘤近期疗效情况

放疗结束3月后，两组均未出现PD病例。两组有效率比较，差异无统计学意义(P=0.480)。见表7。

表7 两组肿瘤近期疗效比较 [n(%)]

2.8 不良反应情况

两组患者在治疗前进行的血常规，肝、肾功能、心电图检查等均无明显异常。干预组在整个治疗过程中未发现肿节风相关的药物不良反应及毒副作用。两组患者骨髓抑制等其他不良反应无明显差别，未出现严重放化疗相关不良反应，经对症治疗后均可恢复。

3 讨论

放射治疗是肺癌、食管癌等多种胸部恶性肿瘤的有效治疗手段。然而，肺是对电离辐射最敏感的组织，放疗中发生的放射性肺损伤仍然是不可忽视的并发症[8]。RILI是由多种细胞因子相互调节的复杂病理过程，与IL-6、TNF-α、TGF-β等细胞因子的级联反应密切相关[9]。其中TGF-β1是一种强有力的促纤维化生长因子，可诱导成纤维细胞增殖和分化，促进成纤维细胞合成胶原，抑制胶原酶和纤溶酶原激活剂的合成，以及募集多种炎症细胞参与RILI的发展[10]。TNF-α与IL-6是参与组织早期炎症反应的主要因子，可以介导白细胞和免疫调节细胞间的相互作用，并刺激成纤维细胞增殖和胶原合成[11]。放射性肺损伤早期可表现为急性放射性肺炎，而晚期则以肺纤维化形式出现。在临床症状上，可表现为咳嗽、气促、发热，病情较重者可出现呼吸功能不全，严重影响到患者的生存质量[12]。目前RILI的防护剂因效果、价格、毒副作用的原因未能在临床推广，因此亟待寻找高效低毒的防护剂。

肿节风，又名草珊瑚或九节茶，具有清热凉血、活血消斑、祛风通络的功能。肿节风能通过干预TGF-β相关通路从而防护RILI[4]。这与我们的研究结果类似，我们研究发现肿节风可有效下调TGF-β1的表达，减少TNF-α及IL-6等促炎因子的释放。此外，既往多种研究表明肿节风还可通过抑制肺泡 II 型上皮细胞的损伤及间质转化，下调肺组织肌成纤维细胞的转化增殖，减轻氧化应激反应，进而发挥放射性肺损伤的防护作用[2，3，13]。我们的研究结果也进一步证实肿节风可改善RILI患者的肺功能，同时减少放射性肺炎的总发生率。

肿节风在临床上还可以应用于肿瘤的辅助治疗。实验表明肿节风的提取成分对多种肿瘤细胞株有抑制增殖及诱导凋亡的作用[14，15]，还具有放化疗增敏的效果[16，17]。不过我们的研究中并未发现肿节风对患者胸部恶性肿瘤的近期放疗疗效有明显提高作用，这可能与我们随访的时间和样本量有一定的关系，仍待进一步的研究。另外，在临床上，肿节风因低毒高效已得以广泛应用于炎症的辅助治疗，同样地，本研究中使用肿节风的患者也并未出现明显的不良反应，证实了其临床使用的安全性与可靠性。

综上所述，肿节风有减少TGF-β1、TNF-α、IL-6释放与改善肺通气及换气功能的作用，在降低放射性肺炎的发生率、防护RILI表现出一定的潜力，且不影响肿瘤的近期疗效。肿节风是一种疗效值得期待的低毒防护剂。