类固醇激素反应性慢性淋巴细胞炎症伴脑桥血管周围强化症1例☆

雷晓阳 于云莉 周梦洁 贺电

类固醇激素反应性慢性淋巴细胞炎症伴脑桥血管周围强化症（chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS）是一种脑桥小脑病变主导的脑脊髓炎症，2010年首次报告[1]，以其病灶在增强扫描后呈现出点状及结节状强化为特征，对激素治疗反应良好[2]。既往对该病多以个案形式描述，近年来对其认识逐渐加深，但因缺少特异的生物学标志物，明确诊断仍要依靠病理。现报告1例复发后对激素治疗反应不佳，通过病理诊断的CLIPPERS。

1 临床资料

患者，男，24岁，因“行走不稳、言语不清2年”于2019年2月入院。2年前患者无明显诱因出现行走不稳，伴言语不清、语速缓慢，并有下肢不自主抖动，无发热、恶心呕吐、视力下降、视物重影、肢体麻木无力等症状。就诊于贵州某医院诊断为小脑炎，给予大剂量甲泼尼龙治疗后症状好转，但患者在出院后未遵医嘱维持激素口服。此次入院2个月前上述症状再发，病前无发热、腹泻等前驱表现，近期体质量无明显下降。既往存在近10年夜间视物不清，未就医治疗，余病史无特殊。

入院内科系统查体未见口腔及生殖器溃疡，未见结节性红斑等皮肤改变，浅表淋巴结未触及肿大。神经系统查体：神志清楚，语速缓慢，高级认知功能正常。双瞳等圆等大，直径约4.0 mm，光反射灵敏，左眼外展受限，双眼向左注视时存在水平方向眼震。双眼周边视野缺损，右眼视力0.08，左眼视力0.3。眼底检查见双眼视盘边界清、色苍白，血管走行僵直，动静脉管腔均变细，视盘周边及后极部可见大片萎缩灶，视网膜变薄，见下方脉络膜血管，周边视网膜可见骨样细胞色素沉着，网膜平伏，黄斑中心凹反光未见。双侧额纹对称，右侧鼻唇沟变浅，示齿时口角左偏，双侧咽反射正常，伸舌左偏。双上肢肌张力适中，双下肢肌张力增高，四肢肌力5级。感觉检查未见异常。双侧指指、指鼻不准，左侧跟膝胫试验不准，痉挛步态，一字步不稳，Romberg’s征 （-）。双上肢腱反射正常，双下肢膝反射（++++），踝阵挛（+）。双下肢 Babinski’s征（+）、Chaddock’s征（+），其余病理等位征阴性，脑膜刺激征阴性。

辅助检查：血常规、肝肾功能、电解质、维生素 B12、叶酸及甲状腺激素水平正常，血清梅毒螺旋体抗体、人类免疫缺陷病毒抗体、ANA抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体、甲状腺抗体结果正常，血清AQP4-IgG抗体、MOG-IgG抗体阴性，促甲状腺激素4.610 mIU/L↑（参考值：0.270～4.200 mIU/L），维生素 D 12.43 ng/mL↓（参考值：30～70 ng/mL）。腰椎穿刺测得颅内压力112 mmH2O，脑脊液清亮透明，细胞数、蛋白、葡萄糖水平正常，抗酸染色、墨汁染色阴性，血清及脑脊液中未见寡克隆区带。头颅MRI平扫显示T2/FLAIR序列双侧小脑半球高信号，增强扫描可见病灶呈点状、结节状强化（图1），磁共振弥散加权成像及血管成像未见异常，颈椎MRI平扫及增强扫描未见异常，胸部CT未见异常。

给予甲泼尼龙250 mg/d治疗，5 d后减量至120 mg，但症状未有改善。经患者及家属同意后对小脑病灶进行活检，病理结果见血管周围淋巴细胞浸润，免疫组化显示以CD3+、CD4+T 淋巴细胞为主， 伴少量 CD8+、CD5+、CD20+细胞，未见血管炎、淋巴瘤、淋巴瘤肉芽肿等疾病病理特征（图2）。根据患者的临床表现、磁共振增强扫描所示病灶强化特点、血管旁淋巴细胞炎症病理改变，以及对其他疾病进行排除，诊断为CLIPPERS。重新给予甲泼尼龙500 mg/d静脉输注治疗，逐渐减量至甲泼尼龙片40 mg/d口服，患者行走不稳有所改善，言语不清症状无明显缓解。针对眼科检查所见异常，考虑视网膜色素变性。院外继续口服甲泼尼龙片，每周减1片。出院后3个月复查头颅MRI病灶消失（图1），随访至今患者病情未复发，但已自行停药，行走不稳较前无变化，言语不清症状已基本恢复。

图1 治疗前后头颅磁共振平扫及增强扫描 治疗前T2/FLAIR序列显示双侧小脑半球高信号（A、B箭头指示处），增强扫描见双侧小脑半球病灶呈点状、结节状强化（C图箭头所示点状强化、D图箭头所示结节状强化）。3个月后复查T2/FLAIR序列可见双侧小脑病灶消失（E、F），增强扫描未见先前强化病灶（G、H），高信号处为活检部位。

图2 双侧小脑组织活检结果 HE染色见血管旁大量淋巴细胞浸润（A、B），免疫组化显示：大量CD3+T淋巴细胞（C、E）；多量CD4+T淋巴细胞（F）；少量 CD8+T 淋巴细胞（G）；少量 CD20+B 淋巴细胞（D、H）。A、C、D 为同一视野，B、E、F、G、H 为同一视野。

2 讨论

CLIPPERS是一种脑干受累为主的脑脊髓炎，临床多表现为小脑脑干综合征，随着报道的增加，其疾病谱也在不断扩展，但核心症状仍以桥脑及小脑病变所致。该疾病因其独特的影像学特点为人所识，增强扫描表现为脑桥、桥臂及小脑的点状、结节状强化，称为“胡椒盐”征[2]。病理学特点为血管旁和脑实质的密集的淋巴细胞炎性浸润，主要集中在血管旁区域，白质与灰质均可累及，以T淋巴细胞浸润为主（CD4+＞CD8+），无髓鞘丢失或存在局部继发的髓鞘丢失[3]。对于CLIPPERS的治疗，在诊断明确之后应尽早进行甲泼尼龙冲击，随后改为泼尼松1 mg/（kg·d）口服，文献报道免疫球蛋白、环磷酰胺不能改善急性期症状。在后续的治疗后，应尽早加用替代激素的药物，如吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等，在免疫抑制剂起效前，应将泼尼松剂量维持在每天20 mg以上以防复发[2]。由于该病的文献报道基本为个案形式，无高质量临床研究评估用药疗程及复发风险，药物使用时间仍不能确定。

距离首次提出CLIPPERS已有10年，不少病例报告对诊断标准提出了挑战，部分先前经病理确诊病例在随访过程中出现向其他疾病的转变[4-6]，但目前CLIPPERS的发病机制仍不清楚。部分病例发展为淋巴瘤等恶性疾病，因此有学者提出该病的病因可能与肿瘤及副肿瘤相关；也有案例报道CLIPPERS发生在接种流感疫苗之后，T淋巴细胞主导的病理改变和对免疫治疗敏感也提示可能的免疫性炎症病因[2]。由于缺乏明确的生物学标志物，CLIPPERS到底是一类全新的疾病实体还是被涵盖在其他疾病中的综合征仍然没有定论。

本例CLIPPERS临床主要表现为小脑症状，影像学可见双侧小脑半球病灶呈点状及结节状强化，首次发病经过激素治疗后症状好转，但未坚持长期治疗，症状再发，呈复发-缓解病程。但此次复发后对激素治疗反应不佳，为排除其他恶性疾病的可能，进行了脑组织活检[7]，病理结果显示血管旁CD3+、CD4+为主的T淋巴细胞浸润，符合CLIPPERS病理特点，经激素治疗后复查MRI显示病灶消失。

综上所述，本文报告了1例复发后对激素治疗反应不佳，进行脑组织活检明确诊断为CLIPPERS的患者。经过激素冲击治疗后患者症状得到部分恢复，但现已自行停用口服药物，目前病情平稳。此后的随访至关重要，如前所述，在有疾病复发风险的同时，应警惕恶性疾病的发生。