咖啡因对米那普仑抗抑郁疗效的影响☆

岳秀宁 杜秋燕 刘建斌 叶兰仙

研究表明抑郁症患者在选择适当抗抑郁药物进行治疗后，仍然可能残留疲乏、失眠等症状[1-2]。为在白天保持清醒，抑郁症患者有时选择摄入咖啡[3]。咖啡包含多种生物活性成分，其中咖啡因是最常见的精神活性成分[4-5]。研究表明，抑郁症患者为了消除持续疲惫的状态会摄入咖啡因，这一过程促进了咖啡因与抗抑郁药物相互作用，从而直接或间接影响抗抑郁药物的疗效[6]。目前，国内关于咖啡因对抗抑郁药物影响的研究较少，且大部分为动物实验。本研究探讨咖啡因对米那普仑治疗抑郁症患者效果的影响，旨在为治疗抑郁症开辟新思路，提高临床治愈率。

1 对象与方法

1.1 研究对象患者来自2018年9月至2020年10月兰州大学第二医院心理卫生科住院抑郁症患者。纳入标准：①符合《精神障碍诊断与统计手册第 5 版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fifth Edition,DSM-5）抑郁症诊断标准；②病程≤5年；③年龄18～65岁，性别不限；④入组前3个月未使用任何抗精神病药物，且前2周未使用任何抗抑郁药物。排除标准：①有严重自杀倾向者，即汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）第3项≥3分；②有酒精或精神活性物质滥用或依赖史者；③哺乳期或妊娠期妇女；④伴有严重心、肝、肾、血液或中枢神经系统疾病的患者；⑤患有糖尿病者；⑥存在严重药物过敏者。共纳入135例患者。

采用随机数字法将患者分为3组，即研究组（低剂量咖啡因咖啡+米那普仑75 mg组）、对照组Ⅰ（脱咖啡因咖啡+米那普仑75 mg组）、对照组Ⅱ（脱咖啡因咖啡+米那普仑100 mg组）。12周治疗后，研究组有2例患者因无法耐受药物副作用、自行停药等原因中途退出，对照组Ⅰ有4例患者因药物副作用或经济状况原因中途退出，对照组Ⅱ有4例患者因自觉痊愈等原因退出，最终研究组43例、对照组Ⅰ 41例、对照组Ⅱ 41例完成研究。

本研究经兰州大学第二医院伦理委员会审批（批文号：2021A-163）。受试者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 测评方法 由1位精神科主治医生使用24项HAMD（HAMD-24），对3组患者治疗前和治疗第2周末、4周末、8周末及12周末的症状进行评定。疗效划分标准：经过治疗后HAMD-24总分减分率≥75%为痊愈，≥50%且＜75%为显效，≥25%且＜50%为好转，＜25%为无效[7]。

1.2.2 治疗方案 3组均给予盐酸米那普仑片（现唯宁，25 mg/片，国药准字H20100052，上海现代制药股份有限公司）单药治疗12周。米那普仑起始剂量均为50 mg/d，研究组和对照组Ⅰ逐渐加量至75 mg/d，对照组Ⅱ逐渐加量至100 mg/d。

研究组在米那普仑治疗的基础上，每天早上饮用低剂量咖啡因速溶黑咖啡（净含量3 g，咖啡因含量约95 mg，商品名TASTER’S CHOICE黑咖啡-雀巢速溶黑咖啡）500 mL，共饮用12周，期间不可自行增减咖啡饮用量（由1位护士专门负责向家属培训如何配制咖啡，将3 g雀巢速溶黑咖啡粉倒入杯中，加入500 mL开水，搅拌均匀，5～10 min后饮用）。

对照组Ⅰ和Ⅱ在米那普仑治疗的基础上，每天早上饮用脱咖啡因速溶黑咖啡 （净含量3 g，商品名TASTER’S CHOICE黑咖啡-雀巢脱咖啡因速溶黑咖啡）500 mL，共饮用12周，期间不可自行增减咖啡饮用量（配制方法同上）。

1.3 统计学方法采用SPSS 23.0分析数据。年龄、受教育年限、病程组间比较采用单因素方差分析；性别、婚姻状况组间比较采用检验；治疗前后3组患者HAMD-24评分采用重复测量方差分析，多重比较采用LSD-t检验；治疗12周末3组患者疗效组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 一般资料3组患者的年龄（F=1.60,P=0.21）、性别 （=3.34,P=0.19）、婚姻状况 （=2.12,P=0.35）、受教育年限（F=0.49,P=0.62）、病程（F=0.04,P=0.96）、基线 HAMD-24评分 （F=1.84,P=0.16）均差异无统计学意义。见表1、2。

表1 一般资料

2.2 治疗前后抑郁情绪评分重复测量方差分析结果显示：时间主效应（F=3405.02，P＜0.01）、时间和分组交互效应（F=25.03，P＜0.01）均有统计学意义，HAMD-24评分在治疗后各时间点组间差异有统计学意义（2 周，F=36.39，P＜0.01；4 周，F=57.12，P＜0.01；8 周，F=71.70，P＜0.01；12 周，F=68.97，P＜0.01），其中研究组及对照组Ⅱ的评分均低于对照组Ⅰ（P＜0.05），研究组与对照组Ⅱ的评分无统计学差异（P＞0.05）。治疗后各时间点，3组患者HAMD-24评分均较前次评分降低，且均有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

表2 三组患者治疗前后HAMD-24评分

2.3 临床疗效经过12周治疗，3组患者的疗效差异具有统计学意义（=23.46，P＜0.01）。研究组、对照组Ⅱ的疗效优于对照组Ⅰ（P＜0.01），研究组与对照组Ⅱ的疗效无统计学差异（P＞0.05）。见表3。

表3 3组经12周治疗后临床疗效

2.4 TESS经过12周治疗，研究组有3例心率加快、2例头昏、1例口干、1例便秘；对照组Ⅰ有2例心率加快、2例头晕、1例排尿困难、1例恶心；对照组Ⅱ有2例心率加快、1例鼻塞、3例便秘、1例汗多。3组患者出现不良反应的差异均无统计学意义（P＞0.05），且所有副反应均较轻，严密观察或对症处理后均好转或消失。

3 讨论

咖啡因存在于许多饮料中，如1 g咖啡粉、1 g茶叶以及1000 mL可乐饮料中咖啡因含量分别为35 mg、20～35 mg、90～100 mg[8]。一杯 350～400 mL的咖啡通常含100～150 mg咖啡因[9]。研究推荐的低剂量咖啡因每日摄入量约为400 mg或更少[10]。本研究所使用的速溶咖啡净含量3 g，咖啡因含量约95 mg，所以患者饮用的是低剂量咖啡因咖啡。

本研究发现3组患者抑郁症状均较治疗前改善，说明米那普仑治疗抑郁症的疗效肯定，这与既往许多研究结果一致[11-13]。本研究还发现研究组疗效优于对照组Ⅰ，两组服用米那普仑剂量相同，但研究组同时饮用了含低剂量咖啡因的咖啡，说明与单独使用米那普仑相比，两者联合使用的抗抑郁效果更佳。咖啡因通过拮抗腺苷受体，对情绪、记忆等功能活动产生影响[14-15]。咖啡因对腺苷A2A受体的抑制作用增强多巴胺受体拮抗剂对多巴胺D2受体的亲和力，从而增加5-羟色胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素等递质释放，起到抗抑郁作用。HAWISET等[16]研究表明，喝咖啡可以改善情绪、提高自我判断和认知能力。MUDGAL等[17]研究表明，低剂量咖啡因具有类似抗抑郁、抗焦虑的作用。以上结果均证实咖啡因具有抗抑郁疗效。

此外，本研究还发现研究组与对照组Ⅱ抗抑郁疗效无差别，说明低剂量的咖啡因可以增强米那普仑的抗抑郁活性，使米那普仑75 mg即达到与100 mg等同的疗效，这与POLESZAK等[6]的研究一致。但PARK等[9]研究发现，每日饮用咖啡会增加抑郁症患者的自杀风险，但该研究中患者每日饮用咖啡量为4杯或以上，超出推荐的咖啡因摄入量。摄入大剂量咖啡因会抑制多巴胺能神经传递，多巴胺功能紊乱则会增加自杀行为[18]。故临床应用中需对咖啡因摄入量进行严格把控。

综上，饮用含低剂量咖啡因的咖啡可提高米那普仑抗抑郁的疗效，使服药量减少。本研究的局限性主要为：首先，无法定量测量咖啡因的具体摄入量；其次，未研究高剂量咖啡因对抗抑郁药的疗效有何影响；第三，样本量偏小，未进行长期随访。未来可将研究组咖啡因分为低剂量和高剂量，并加大样本量，进行长期随访，更全面地评估咖啡因对抗抑郁药疗效的影响。