心脏移植围术期的出凝血管理

臧素华，张新（郑州大学第一附属医院心血管外科，河南 郑州 450052）

心脏移植是治疗终末期心脏疾病的有效措施［1］，自1967 年第一例心脏移植开展以来，经过50 多年的快速发展，已经累计完成了10 万余例。心脏移植围术期过程中由于患者生理状态的特殊性以及手术操作和体外循环的应用等一系列问题，必然导致出血、凝血功能障碍等问题。本文参考我国围术期出凝血管理麻醉专家共识协作组《2020 年围术期出凝血管理专家共识》、欧洲心胸麻醉协会《2018 共识声明：心脏外科手术中口服直接抗凝剂围术期管理》、国际心肺移植协会《心脏移植受者管理指南》等相关内容，结合近年来各地发表的研究成果，从围术期出凝血功能检测、抗凝药物应用与拮抗、围术期出血的处理以及血液及血液制品应用展开讨论，以期能对规范我国心脏移植围术期出凝血的管理水平有所帮助。

1 围术期出凝血监测

对于出凝血的管理，首先就是要监测，没有合适的监测手段就无法发现问题，更无法及时处理。现在临床上使用的监测手段大致分为肉眼观测、仪器监测和化验检测。

1.1 肉眼观测：肉眼观测主要是对失血量的评估。失血量分为术中失血和术后失血：术中失血可由外科医师实时对术中创面进行评估，了解患者凝血状态或手术出血的情况，术后失血的判断主要是靠引流管的引流量来确定。这些结果最容易得到，临床上使用也是最多。

1.2 间接监测：除了对临床症状和体征的观察外，监测心率、血压、氧饱和度、心电图等指标也能够在早期发现问题，必要时还可以联合床旁超声心动图、肾功能监测（尿排出量）、动脉血气分析和混合静脉血氧饱和度等监测。

1.3 化验检测：化验检测主要是凝血功能检测和血小板功能检测。对于心脏移植患者术前及术后常规进行标准实验室检查（standard laboratory test，SLT），包括凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、 活性部分凝血酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚体等指标，联合血小板计数及功能检测指标以评估凝血功能，及时发现问题，调整围术期用药，必要时行血栓弹力图（thromboelastogram，TEG）检测。

上面的监测手段中激活的全血凝固时间（activated clotting time of whole blood，ACT）、TEG、动脉血气分析等因为可快速准确的获得结果，称为即时监测（point-of-care test，POC）［2］。研究表明，基于POC 的输血策略能够减少输血和/或二次开胸止血。

2 抗凝药物应用与拮抗

2.1 术前抗凝治疗：对于进行心脏移植手术的患者，都是各种终末期心脏病心力衰竭的患者，需要长期卧床甚至应用机械辅助装置，有些患者同时合并房颤、冠心病或者之前接受过瓣膜置换手术等问题需要给予抗凝、抗血小板治疗，而心脏移植术中体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）需要全量肝素化，这就必然使心脏移植患者围术期抗凝管理变得错综复杂，所以在围术期进行合理的抗凝治疗是每一个心脏移植患者的需要。

2.1.1 低分子肝素钙：低分子肝素钙具有明显的抗凝血因子Xa 活性，抗凝血酶的活性较低，不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板结合，皮下注射生物利用度高，出血及血小板减少等不良反应少。低分子肝素钙的半衰期为3.5 h，可随时停药后进行手术。对于具有肝素诱导的血小板减少风险的患者。磺达肝癸钠不会与来自肝素诱导血小板减少症患者的血浆发生交叉反应，对血小板没有作用［3］。

2.1.2 华法林：对于等待手术的机械瓣膜置换患者和合并房颤的患者，因为手术时间的不确定性，通常进行华法林抗凝。对于华法林的拮抗通常有注射维生素K1、注射新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma，FFP）以及注射凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrate，FCC）［4］。

2.1.3 抗血小板药：对于拟接受心脏移植的冠心病患者，由于常规口服阿司匹林、氯吡格雷或者替格瑞洛等抗血小板药物，术前进行血小板功能检测尤为重要。抗血小板药物无拮抗剂，半衰期长，只能通过输注外源性血小板来纠正血小板功能。

2.1.4 肝素：术中因为CPB 的应用，肝素抗凝通常计量为3 mg/kg，5 min 后监测ACT 时间大于480 s，对于不达标的患者需追加肝素。肝素是抗凝血酶Ⅲ（antithrombin-Ⅲ，AT Ⅲ）依赖性抗凝药，对于AT Ⅲ缺乏的患者，采用输注新鲜冰冻血浆来补充AT Ⅲ。部分心脏移植患者术前因为心力衰竭导致肝淤血，肝功能异常，产生AT Ⅲ减少，也需要输注新鲜冰冻血浆来补充，以发挥肝素的抗凝作用。

2.2 术后抗凝治疗：术后的抗凝治疗主要根据患者的生理状态与治疗需要。下肢静脉血栓的预防可以应用低分子肝素，如果需要体外膜肺氧合辅助、主动脉内球囊反搏、床旁血液透析等机械辅助与治疗时，需要静脉肝素应用维持ACT 到合理的时间，减少血栓生成的并发症［5］。

3 围术期出血的处理

围术期出血分为活动性出血和渗血。活动性出血主要跟外科操作有关，因为心脏移植主要就是一个吻合操作的手术，缝合技术的好坏直接影响吻合口的出血情况。

渗血主要是由于术前肝淤血、手术应激、术中出血并大量输注库血以及CPB 等综合因素引起的凝血功能障碍，特别是CPB，一旦开始就启动了凝血系统、纤溶系统和炎症系统之间的复杂相互作用。CPB 可导致凝血功能障碍、出血以及炎症系统激活。体外循环导致凝血功能障碍的原因是多因素的，既包括纤溶亢进、消耗增加和CPB 管道预充稀释引起的凝血因子减少，也包括因血液稀释、破坏、消耗等引起的血小板数量减少和功能降低、肝素应用导致的凝血功能下降。而且CPB 时的低体温也会致血小板和凝血因子活性降低。越来越多的文献报道CPB 后纤维蛋白原（及其他凝血因子）明显减少，而低纤维蛋白原和心脏手术后的出血增多有关［6］。治疗原则包括促凝药物应用、输血及血制品应用，以迅速纠正凝血功能障碍，术后处理原则有：① 充分复温保暖，维持凝血酶活化所需要的最适宜温度；② 控制血压在合理范围，避免高血压引起的出血；③ 根据ACT 和TEG 结果，充分中和肝素、补充抗纤溶药物，补充纤维蛋白原、凝血因子复合物、冷沉淀等促凝血物质；④ 血红蛋白低于90 g/L、血小板低于50×109/L时。进行成分输血，尽量使用辐照血，以避免抗体产生［7］。

心脏移植术后需要大剂量抗排斥反应药物、抗菌药物应用，这也在一定程度上产生骨髓抑制、肝功能损伤，影响了血小板以及凝血因子的生成和延迟手术创面的愈合。

4 血液及血制品应用

心脏移植围术期出血的处理主要是输注红细胞补充凝血因子，以恢复血液的携氧能力和止血功能，避免CPB 以后的稀释性凝血功能障碍。传统上，凝血的基本治疗是给予新鲜冰冻血浆、血小板和冷沉淀。但随着基于POC 的围术期出凝血管理策略的实施，FFP 的应用明显减少［8］。预防性应用FFP 非但不能纠正心脏手术后的凝血功能障碍和减少出血，还与输血相关性循环过负荷（transfusion-associated circulatory overload，TACO）和输血相关急性肺损伤（transfusion related acute lung injury，TRALI） 有关［9］。另外，研究表明，围术期输注红细胞的数量和心脏移植术后急性肾功能不全密切相关，临床中输红细胞越多肾损伤发生率越高、预后越差［10］。大量输血后经常发生低体温和酸中毒，低体温和酸中毒都会进一步加重凝血功能障碍，因此维持正常体温和内环境至关重要。所以对于围术期出血的处理，主张以POC 检测为中心以制定目标导向性的治疗方案，按照需求使用血液及血液制品，减少不必要的同种异体血液成分的输注，流程如图1。

图1 围术期出血处理流程

4.1 抗纤溶药物：心脏移植术中CPB 的应用会启动凝血与纤溶系统，造成凝血物质消耗，激发纤溶亢进。临床常用的抗纤溶药物是6 -氨基己酸和氨甲环酸，他们是合成赖氨酸类似物，结合于血纤维蛋白溶酶原上的赖氨酸结合位点（纤维蛋白的结合部位） ，从而竞争性抑制血纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白酶，继而抑制纤溶。多项研究一致证实，与安慰剂相比，预防性应用赖氨酸类似物治疗的患者出血少、输血少以及再次手术探查的比例减少［11］。

4.2 凝血酶原复合物：凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrate，PCC） 是Vit K 依赖性凝血因子（Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ） 的浓缩物，和FFP 相比，PCC 所需输注容量更小，从而降低了循环超负荷的风险，尤其在重度心衰的心脏移植患者中。

4.3 纤维蛋白原：和凝血因子ⅩⅢ、血小板一样，纤维蛋白原也是血凝块硬度的主要决定因素。CPB期间和CPB 后，由于稀释和消耗的原因，血浆中纤维蛋白原浓度明显降低。纤维蛋白原只存在于血管内，无血管外储存，因此在严重出血患者中，纤维蛋白原是第一个快速降低达临界值以下的凝血因子。正常纤维蛋白原浓度是2000 ～ 4000 mg/L，多数输血策略推荐低于1500 mg/L 时输注纤维蛋白原。

4.4 重组活化凝血因子Ⅶa：重组活化凝血因子Ⅶa （rF Ⅶa）最主要指征是用于治疗血友病A 和存在抗凝血因子Ⅷ抗体的患者的出血。在心脏手术中，rF Ⅶa 主要是以超说明书使用的方式用于治疗难治性凝血功能障碍引起的大出血［12］。许多的研究包括几个前瞻性、安慰剂对照的研究表明，与安慰剂比较，rF Ⅶa 的应用 （预防性或紧急治疗） 都能减少出血和输血量，减少再次手术探查的比例。

5 小 结

近年来，心脏移植患者围术期的凝血功能管理越来越被大家重视。心脏移植患者本身复杂的病理生理状态，加上围术期创伤、CPB 等众多因素影响，围术期的凝血功能极易发生紊乱，不管是高凝状态还是出血倾向，都会增加患者的围术期风险，所以我们要对心脏移植围术期的凝血功能进行科学、有效、合理的管理。