肾移植术后肺部真菌感染的临床特征及危险因素分析

谭可平，李锦宏，陆晖，陈婵，甘琼萍（.解放军联勤保障部队第九二三医院感染科，广西 南宁 5300；.解放军联勤保障部队第九二三医院检验科，广西 南宁5300）

肾移植手术是目前临床上常用于治疗肾脏疾病的一种方法［1］。肾脏疾病会降低患者的抵抗力以及生理功能，降低患者机体内的血细胞数量和血红蛋白含量，并对机体内的主要脏器造成损伤，对患者的身体健康造成严重危害［2-3］。而肾移植手术能提高肾脏疾病患者的生存率和生活质量，但与此同时，患者发生排斥反应、移植肾功能延迟恢复、感染的风险亦随之升高［4］。肺部真菌感染是肾移植患者术后常见的并发症，具有起病急、预后差、病死率高等特点［5］，严重影响患者的生存质量。有数据统计显示，超过30%的肺部真菌感染患者会由于未及时治疗而死亡［6］。而目前临床上关于肾移植术后肺部真菌感染的危险因素鲜有报道，本研究回顾性分析我院肾移植受者的临床资料，观察患者的肺部真菌感染情况及其临床特点，探讨肾移植术后肺部真菌感染的危险因素，为降低肾移植患者术后肺部真菌感染的发生率提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象：2019 年12 月于我院进行肾移植手术的162 例患者作为研究对象，纳入标准：① 首次进行肾移植；② 术前肺功能评估均正常且术前6 个月内无明确肺炎病史；③ 临床资料完整。排除标准：① 研究开始前使用抗菌药物治疗者；② 不配合随访。以患者术后6 个月内是否发生肺部真菌感染作为分组依据，将术后发生肺部真菌感染的患者纳入感染组，将术后未发生肺部真菌感染的患者纳入未感染组。围术期用抗胸腺淋巴细胞免疫球蛋白（antithymocyteimmunoglobulin，ATG）、ATG 联 合单剂CD25 单克隆抗体 （巴利昔单抗） 等诱导免疫抑制。术后常规应用他克莫司或环孢素+吗替麦考酚酯+糖皮质激素三联免疫抑制方案。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集：收集患者的临床资料，包括年龄、性别、BMI 指数、吸烟史、高血压史、糖尿病史、术前有无透析、透析类型、透析时间、术后免疫抑制方案、术后有无移植肾功能延迟恢复、有无急性排斥反应的发生以及术后7 d 白细胞计数（white blood cell，WBC）、术后7 d 血清白蛋白（albumin，ALB）等资料。肾功能检测指标包括血肌酐、血尿素氮、血及尿β2-微球蛋白、尿白蛋白、尿免疫球蛋白G、尿分泌型免疫球蛋白A 等，若术后30 d 肾功能指标仍处于异常水平，那么判断为术后肾功能延迟恢复。

1.2.2 肺部真菌感染诊断标准［7］：肺部真菌感染患者符合《肺真菌病诊断与治疗专家共识》和《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）》中的诊断标准，具体内容为：① 确诊：患者存在≥1 项宿主因素，存在1 项主要临床特征或存在2 项次要临床特征或存在1 项组织病理学诊断标准。② 临床诊断：患者存在≥1 项的肺部感染、宿主感染中的主要临床特征或存在2 项次要临床特征，同时存在1 项微生物学诊断依据。③ 微生物检查：超过2 次于患者的合格痰液标本培养中发现同一种菌株；患者进行1 次血液标本培养或者支气管肺泡灌洗液培养的结果为阳性；患者连续进行2 次半乳甘露聚糖试验或1，3-β-D 葡萄糖抗原试验的结果均呈阳性。

宿主因素：①外周血中性粒细胞计数＜0.5×109/L， 并 持 续＞10 d；② 体 温＞38 ℃或＜36℃，并伴有以下情况之一：a.前 2 个月内出现过持续性（＞10 d）的中性粒细胞减少；b. 前1 个月内接受过免疫抑制剂治疗或正在接受免疫抑制剂治疗；c. 持续（＞3 周）应用类固醇激素 ；d. 有真菌感染病史；e.存在移植物抗宿主的症状和体征；f. 患有艾滋病； g.患有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住重症监护病房（intensive care unit，ICU），长期使用机械通气，全胃肠外营养，长期使用广谱抗菌药物及体内留置导管等。

主要临床特征：① 肺曲霉菌感染的胸部 X 线和 CT 影像学特征为：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，几天后病灶周围可出现晕轮征，大概10 ～ 15 d 后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；② 肺孢子菌肺炎的胸部 CT 影像学特征为：双肺出现毛玻璃样肺间质病变征像，伴有低氧血症。次要临床特征：① 肺部感染的症状和体征；② 影像学出现新的肺部浸润影；③ 持续性发热4 d，经积极的抗菌治疗无效。

1.3 统计学方法：使用SPSS 23.0 软件进行数据统计，定性资料用〔例（%）〕表示，采用χ2检验进行比较；定量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t 检验进行比较；采用单因素分析及多项分类Logistic 回归分析找出肾移植术后真菌感染的危险因素，以P ＜0.05 表示数据存在统计学差异。

2 结 果

2.1 肾移植术后肺部感染发生情况：162 例肾移植患者中，46 例（28.39%） 发生肺部感染。其中6 例（13.04%） 发生在移植后1 个月内，22 例（47.83%）发生在第2 ～ 3 个月内，18 例 （39.13%） 发生在4 ～6 个月内。8 例（17.39%） 患者出现反复肺部感染。

2.2 肾移植术后肺部感染患者的分布情况：在46例肺部感染患者中病原体检测阳性者45 例，细菌感染患者占52.17%（24/46），真菌感染患者占41.30%（19/46），巨 细 胞 病 毒（cytomegalovirus，CMV）和衣原体/支原体感染患者占4.34%（2/46），1 例患者未检出任何病原体，见表1。细菌感染主要以铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌 、嗜麦芽窄食单胞菌、金黄色葡萄球菌为主，真菌感染主要以白色念珠菌、烟曲霉菌为主，其次是白色假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、黄曲霉菌、肺孢子菌、隐球酵母菌属、毛霉菌属。

表1 肾移植术后肺部感染患者的病原菌分布情况

2.3 肾移植术后肺部真菌感染患者的临床特征：肾移植术后肺部真菌感染患者的临床症状主要表现为发热，发生率为91.30%（42/46），其次是咳嗽、咳痰、呼吸困难、痰中带血等症状，见表2。肾移植术后肺部真菌感染患者的CT 表现复杂多变，呈多种性质和形态改变，见表3。

表2 肾移植术后肺部真菌感染患者的临床症状

表3 肾移植术后肺部真菌感染患者的CT 征象

2.4 肾移植术后肺部真菌感染的单因素分析：两组患者的年龄、吸烟史＞10 年、术后有无移植肾功能延迟恢复、有无急性排斥反应的发生以及WBC、ALB 比较，差异有统计学意义（P ＜0.05），详见表4。

表4 肾移植术后肺部真菌感染的单因素分析〔例（%）〕

2.5 肾移植术后肺部真菌感染的多因素Logistic 回归分析：以单因素分析中具有统计学意义的影响因素（年龄、吸烟史、术后肾功能延迟恢复、急性排斥反应、WBC、ALB）为自变量，以是否发生肺部真菌感染（是＝1，否＝0）为因变量。多项分类Logistic 回归分析结果显示：年龄≥60 岁、吸烟史＞10 年、术后肾功能延迟恢复、急性排斥反应、WBC ＜3.5×109/L、ALB ＜40 g/L 是 肾 移 植术后肺部真菌感染的危险因素（P ＜0.05），详见表5。

表5 肾移植术后肺部真菌感染的多项分类Logistic 回归分析

3 讨 论

肺部真菌感染指的是真菌感染导致的肺部病变，由于真菌结构复杂，使得肺部真菌感染的早期诊断难度较大，从而导致误诊率较高［8］。而误诊会使得患者由于病情得不到及时有效处理而容易发展成重症肺部感染，进而威胁患者的生命安全［9］。为提高肺部真菌感染的诊断正确率，需结合肾移植患者的实验室结果、临床特征等方面进行综合诊断［10］。肺部真菌感染的早期诊断、早期治疗对于改善肾移植患者的预后有重要的临床价值。

本研究纳入的162 例肾移植患者中，46 例（28.39%） 发生肺部感染。其中细菌感染患者占52.17%（24/46），真菌感染患者占41.30%（19/46），1 例患者未检出任何病原体。真菌感染主要以白色念珠菌、烟曲霉菌为主，其次是白色假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、黄曲霉菌、肺孢子菌、隐球酵母菌属、毛霉菌属；与易熠［11］及邓聪等［12］的研究结果相似。肾移植术后真菌感染患者的临床症状主要表现为发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难、痰中带血等症状，说明临床表现缺乏特异性。CT 表现：间质性病变、渗出性病变、结节性病变、空洞样病变、实变、新月征、磨玻璃样阴影、曲霉菌球等异常。虽然不同真菌感染其CT表现不同，如曲霉菌球、空洞、新月征为曲霉菌感染 CT 的影像学表现，但是新月征在接合菌、镰刀菌以及铜绿假单胞菌引起的肺部感染中也会出现，故并不能单凭CT 表现做出结论［11，13］。对于大部分真菌感染患者的诊断以1，3-β-D 葡聚糖检测（G 试验）、半乳甘露聚糖检测（GM 试验）和痰培养为主。G 试验与 GM 试验具有快速、敏感、特异、采样方便的特点，但因抗菌药物使用等因素的干扰会出现假阳性结果［14］。由于痰培养因标本采集要求高，容易污染造成假阳性［15］。病理检查虽然是真菌感染诊断的金标准，但也存在局限性：有创取材，活检部位的准确性无法达到百分百正确；病理标本制作时间长；不利于早期诊断［16］。因此肾移植术后真菌感染的诊断需根据患者临床表现，结合微生物学、CT 影像学以及病理学结果综合考量，以提高真菌感染的检出率，及时采取相关治疗措施，减少病死率。

多因素分析结果显示，年龄≥60 岁、吸烟史＞10 年、术后肾功能延迟恢复、急性排斥反应、WBC ＜3.5×109/L、ALB ＜40 g/L 是 肾 移 植 术 后肺部感染的危险因素（P ＜0.05）。年龄与机体免疫能力、合并基础疾病、营养状况等有关。高龄患者机体免疫能力较弱，机体内T 淋巴细胞的含量较少；加上院内感染的防范意识低下，使得患者术后容易发生肺部真菌感染［17-18］。另外，高龄患者往往合并高血压、糖尿病等基础疾病，使得患者的血糖水平较高，而机体内的高血糖水平会对巨噬细胞的吞噬能力产生抑制作用，从而使得患者术后容易发生肺部真菌感染［19-20］。肾移植高龄患者容易合并营养不良，而营养不良会导致患者机体血清蛋白含量较低，使得机体免疫能力较弱，容易被真菌入侵，从而导致患者术后容易发生肺部真菌感染［21-22］。白细胞计数＜3.5×109/L 的患者，可能处于体液免疫过度抑制的状态，对病原体的清除能力不足，容易受到病原菌的感染。因此，对于白细胞计数低下的患者，必须关注其免疫抑制剂的用量，若用量过大可适当减少用量。对于术后出现肾功能延迟恢复和急性排斥反应的患者，给予大剂量皮质类固醇或单/多克隆抗体的冲击治疗［23］。而这类治疗方案会进一步抑制和损害了患者的免疫功能，增加感染的发生率。因此在临床上尽量降低肾功能延迟恢复和急性排斥反应的发生率，以提高移植肾存活率、降低患者肺部感染的发生率。郭鹏等［24］发现患者的吸烟史与肾移植术后围术期肺部感染相关。在本研究中，我们还发现患者有长期吸烟史与肺部感染有显著相关，提示吸烟患者容易在移植术后发生肺部感染，因此需密切关注这类患者。此外，患者的性别、BMI 指数、高血压史、糖尿病史、术前透析方式、透析时间、术后免疫抑制方案均未被发现与术后肺部感染发生之间存在相关性。

综上所述，肾移植术后肺部真菌感染的占比与细菌感染的占比基本一致。由于真菌感染患者的临床表现及CT 表现缺乏特异性，因此，肾移植术后真菌感染的诊断需根据患者临床表现，结合微生物学、CT 影像学以及病理学结果综合考量，以提高真菌感染的检出率，及时采取相关治疗措施，减少病死率。高龄、术后肾功能延迟恢复、急性排斥反应、WBC ＜3.5×109/L、ALB ＜40 g/L 的 患 者 是肾移植术后肺部感染的高危人群，术后应密切关注此类人群，减少感染率。