无创性压力-应变环评估肺动脉高压患者右心功能和预后的价值

肺高血压(PH)是由多种异源性疾病或因素导致的以肺循环压力异常增高为特征的病理状态或疾病，可进展为右心衰竭甚至死亡[1]。肺动脉高压(PAH)属于PH的第一大类，是表现为静息状态下肺动脉压力、肺血管阻力异常升高合并不同程度右心功能损伤的慢性进展性疾病[1]。超声心动图具有无创的优势，广泛应用于评估PAH患者的右心功能[2]。研究表明，整体纵向应变(GLS)可评估患者的右心功能[3]，但是存在负荷依赖性缺陷，这可能会影响心功能评估的准确性[4]，尤其是对后负荷水平较高的PAH患者。Russell等[5]提出了一种通过量化心肌做功评价心功能的无创性技术，定义为压力-应变环(PSL)。它结合了GLS和通过无创方式调整获得的心室压力曲线数据，并且进一步将PSL的面积等同为心肌做功指数。本研究以PSL作为主要参考点，从量化的心肌做功角度评估PAH患者的右心功能和预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象

连续纳入2018年1月至2020年6月在上海交通大学医学院附属仁济医院诊断为PAH的患者，共52例。PAH患者的诊断标准严格按照2015年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会肺高血压诊断和治疗指南[1]。纳入标准：年龄≤75岁；静息状态下，右心导管测量肺动脉平均压(mPAP)≥25 mmHg，肺小动脉楔压(PAWP)≤15 mmHg且肺血管阻力(PVR)>3 Wood单位(1 Wood=80 dyn·s·cm-5)。排除标准为：左心疾病相关PH；呼吸系统疾病和(或)缺氧所致PH；合并心律失常(如心房颤动或扑动、束支传导阻滞等)或严重并发症；妊娠期妇女；超声心动图检查中图像不清的患者；失访。本研究已获得医院伦理委员会的批准，所有患者或其家属均签署了知情同意书。

1.2 临床数据收集

确定所有符合条件的入组患者，搜集并登记患者年龄、性别、手机号码、基本病史信息、PAH的亚类分型、右心导管检测数值、靶向药物使用情况，最近门诊脑钠肽(BNP)检验数据等。严格按照美国胸科协会给出的6 min步行试验指南[6]，陪同并指导患者完成6 min步行试验并记录6 min步行距离(6MWD)。根据世界卫生组织心功能分级(WHO-FC)判断患者的心功能分级[7]。

1.3 经胸心脏彩超图像采集

每位患者入组后均行超声心动图检查。采用GE Vivid E95心脏彩超机，配备M5S超声探头(1.5～4.5MHz)，同步连接心电图。按照美国超声心动图协会的建议采集胸骨旁左心室长轴切面、心尖五腔心切面、心尖四腔心切面、心尖二腔心切面和心尖三腔心切面[8]。在右室为主心尖四腔心切面测量三尖瓣反流速度，通过简化的Bernoulli方程计算肺动脉收缩压(sPAP)；在M型超声模式下通过测量收缩期三尖瓣环的位移获得三尖瓣环收缩期位移(TAPSE)；分别描记右室舒张末期面积和右室收缩末期面积，计算面积变化分数(FAC)。自动描记心内膜边界，手动调节达到最佳，利用二维斑点追踪技术获得右室整体纵向应变(RVGLS)。

1.4 右心心肌做功参数计算

将采集的所有图像导入脱机工作站EchoPAC，选择心尖五腔心切面，利用左室流出道频谱确定主动脉瓣关闭时间。先获得RVGLS，然后在Myocardiac Work模式下选择输入sPSP作为峰值右室压，软件输出右室整体做功指数(RVGWI)、右室整体有用功(RVGCW)、右室整体无用功(RVGWW)、右室整体做功效率(RVGWE)。RVGWI为右心室从三尖瓣闭合到三尖瓣开放这一段时间内心肌所做的总功，RVGCW=收缩期心肌缩短所做功+等容舒张期心肌伸长所做功，RVGWW=收缩期心肌伸长所做功+等容舒张期心肌缩短所做功，RVGWE=RVGCW/(RVGCW+RVGWW)[9-11]。

1.5 随访

患者每3个月进行1次电话随访或门诊随访，时间截至2021年1月。主要临床恶性事件定义为：再入院、加用靶向药物或在原有用药基础上加大剂量。

1.6 统计学分析

正态分布资料用均值±标准差表示，偏态分布的计量资料用中位数(P25,P75)表示。心肌做功参数与临床心功能评估参数的关系采用相关性分析。采用COX回归模型分析肺动脉高压患者发生临床恶性事件的影响因素。利用受试者工作特征曲线曲线评价心肌做功参数对患者发生临床恶性事件的预测价值，用Kaplan-Meier生存曲线分析患者预后。统计学分析使用SPSS 21.0软件，使用GraphPad Prism 8.0进行作图。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

52例PAH患者平均年龄(44.1±13.2)岁，女性44例，男性8例。BNP为188.0(44.5，435.5)pg/mL，6MWD为(430.6±109.7)m。根据世界卫生组织心功能分级标准，心功能Ⅰ级15例、Ⅱ级16例、Ⅲ级18例、Ⅳ级3例。特发性PAH 5例，结缔组织病相关PAH 33例，先天性心脏病相关PAH为4例，门脉高压相关PAH 1例，慢性血栓栓塞性PAH 6例，未知因素所致PH 3例。有5例患者未使用靶向药物治疗，35例患者使用内皮素受体拮抗剂，35例患者使用5型磷酸二酯酶抑制剂，3例患者使用利奥西呱，7例患者使用前列环素类似物。右心导管数据显示，sPAP为(72.9±18.0mm)Hg，肺动脉舒张压为(34.8±8.3mm)Hg，mPAP为(48.8±10.5)mmHg，PAWP为(10.5±3.8)mmHg，心输出量为(4.6±1.6)L/min，心指数为(2.9±0.9)L/(min·m2)，PVR为(785.8±403.9)dyn·s·cm-5。

2.2 常规超声参数与右心心肌做功参数

在常规超声参数中，PAH患者的sPAP为(74.0±27.4)mmHg，TAPSE为(16.5±3.5)mm，FAC为(31.2±12.2)%，RVGLS为(-13.5±4.3)%。右心心肌做功参数显示，RVGWE为(83.4±10.5)%，RVGWI为(650.1±361.5)mmHg%，RVGCW为(938.8±413.0)mmHg%，RVGWW为(175.9±144.7)mmHg%。

2.3 右心心肌做功参数与临床心功能参数相关性

Pearson相关性分析显示，RVGWE与6MWD、FAC、RVGLS显著相关；RVGWI与TAPSE、FAC、RVGLS相关；RVGCW与TAPSE、FAC、RVGLS相关；RVGWW与6MWD、FAC、RVGLS显著相关(P均<0.05)。Spearman相关性分析显示，BNP与RVGWE、RVGWI显著相关；WHO-FC与RVGWE、RVGWW显著相关。见表1。

表1 右心心肌做功参数与临床心功能参数相关性分析

2.4 COX回归分析PAH患者发生临床恶性事件的影响因素

截至2021年1月，PAH患者平均随访395.0(266.5，415.8)d。在随访期间，有13例患者发生临床恶性事件，包括11例患者再入院，2例患者在原有治疗基础上药物加量。综合患者是否发生临床恶性事件以及发生事件的时间，进行COX单因素回归分析，选取单因素回归分析中P<0.05的指标纳入COX多因素回归模型中进一步分析，结果显示，RVGWE是患者临床预后的独立保护因素。见表2。

表2 PAH临床预后影响因素COX回归分析

2.5 右心心肌做功参数预测PAH患者发生临床恶性事件的价值

ROC曲线分析显示，BNP(AUC=0.696，P=0.035)、6MWD(AUC=0.718，P=0.020)、sPAP(AUC=0.699，P=0.033)、FAC(AUC=0.769，P=0.004)、RVGLS(AUC=0.781，P=0.003)，RVGWE(AUC=0.872，P<0.001)、RVGWW(AUC=0.840，P<0.001)对于PAH患者预后均有判断价值。其中RVGWE的预判价值最高，最佳截断值为81.5%，灵敏度为92.3%，特异度为76.9%；RVGWW的预判价值次之，最佳截断值为177.0 mmHg%，灵敏度为84.6%，特异度为76.9%。以RVGWE临界值为81.5%为线对PAH患者分组，生存分析显示，RVGWE≤81.5%组更易发生临床恶性事件(P<0.001)；以RVGWW临界值为177.0 mmHg%为线对PAH患者分组，K-M生存分析显示，RVGWW≥177.0 mmHg%组更易发生临床恶性事件(P<0.001)。见图1。

图1 心肌做功参数RVGWE、RVGWW ROC曲线和Kaplan-Meier曲线

3 讨论

PAH患者的右心功能直接影响预后[12]，准确评估右心功能对临床诊疗具有重要指导意义。PSL是由Russell等[5]在Urheim等[13]的研究基础上进行改良后提出的一项定量评估心肌做功的新方法，优点在于将二维斑点追踪应变和后负荷(大动脉收缩期峰值压力)结合，以与心室收缩期峰值压力相等的大动脉收缩期峰值压力表示心室壁应力，以节段心肌在心脏收缩与舒张期运动时发生的相对变形(即应变)表示节段长度，获得心肌做功。本研究首次应用PSL探讨PAH患者右心功能的损害程度及其对预后的影响，旨在为临床提供更多诊疗参考依据。

Butcher等[14]将右心心肌做功应用于评价射血分数降低性心力衰竭(HFrEF)患者，发现RVGCW可以很好地评价患者的右心收缩功能，并且其与侵入性获得的每搏量及每搏量指数具有很好的相关性。在临床上，目前主要使用心力衰竭标记物如BNP[15]，运动能力测试(如6MWD[16])和其他超声心动图参数(如TAPSE[17]、FAC[18]和RVGLS[3]等)评估PAH患者的心功能。本研究发现右心心肌做功参数与临床心功能评估参数具有良好相关性，说明右心心肌做功参数可确定PAH患者当前心功能状态。

RVGLS是目前较新通过心肌形变技术评估心功能的手段，能更早发现细微的右心功能障碍[19]，但是其较大程度依赖于后负荷的变化，PSL的提出弥补了这一缺陷[20]。在一项左心高后负荷的研究中，Chan等[11]发现，高血压患者与正常对照者的左室整体纵向应变、左室射血分数并没有明显差异，但中度至重度高血压患者的心肌做功指数显著升高，此现象正是心肌在应对高后负荷时，维持左室收缩功能的代偿机制，说明心肌做功参数能更早反映高后负荷存在时心功能的变化。本研究为右心高后负荷研究，同样证实了这一观点。COX多因素回归分析显示，在对临床心功能评估参数进行调整后，RVGWE为患者临床预后的独立保护因素(HR=0.887，95%CI:0.794～0.992，P=0.035)。ROC曲线分析进一步表明，RVGWE和RVGWW显示出更强的临床预后评估价值，优于传统超声参数和二维斑点追踪参数，RVGWE的灵敏度为92.3%，特异度为76.9%，RVGWW的灵敏度为84.6%，特异度为76.9%。RVGWE和RVGWW可以作为新的临床预测指标用于指导PAH患者的治疗。

此外，本研究还发现RVGWE≤81.5%或者RVGWW≥177.0 mmHg%的患者更易发生临床恶性事件。PAH为持续进展性疾病，若得不到有效治疗，在持续高后负荷的作用下，右心功能会由代偿期向失代偿期发展。右心在解剖结构上与左心存在很大的不同，右心更能耐受容量负荷而不耐受压力负荷[21]。因此，PAH患者较高血压患者会更早出现心功能不全。右心心肌做功参数可以准确定量PAH患者的右心功能变化，以RVGWE=81.5%或者RVGWW=177.0 mmHg%为右心功能由代偿期向失代偿期进展的警戒值，能帮助临床医生尽早判断患者的心功能状态。

本研究尚存在一定的不足，样本量较少，随访时间较短，研究结果仍待进一步扩大样本量分析；由于在使用靶向药物前未采集患者右心心肌做功数据，无法从心肌做功角度探讨靶向药物对右心功能的作用。

综上所述，无创性压力-应变环技术可以很好地评估肺动脉高压患者的右心功能，且心肌做功参数RVGWE和RVGWW是预测患者临床结局的有效指标。