CALLISPHERES®载药微球联合支气管动脉化疗药物灌注治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

王芹，林虎，田芳芳，张蕊，牟密，保鹏涛，3，赵卫国

1河北北方学院，河北张家口075132；2解放军总医院第八医学中心放射介入科；3解放军总医院第八医学中心呼吸科

肺癌发病率和病死率占恶性肿瘤首位，很多患者首次发现疾病时，已经失去手术治疗的机会，因此临床上常采用化疗、放疗、靶向及免疫抑制等［1-3］治疗方法以提高患者生存率，改善预后，但有些患者治疗效果欠佳。基于放射介入学的迅速发展，对已丧失手术治疗机会的肺癌患者可以采用局部给药达到化疗作用。肺是一个高流量、低压的受双重血液供应的脏器，肺总血容量45%由丰富的肺毛细血管网供应［4］，但其主要血供依赖于支气管动脉，因此为肺癌的支气管动脉化疗栓塞（BACE）提供了理论基础。在支气管动脉灌注化疗［5］和BACE的基础上，进一步发展为载药微球支气管动脉灌注化疗。载药微球支气管动脉灌注化疗是将化疗与栓塞合二为一，化疗药物能够直接通过支气管动脉进入肺癌组织，增加支气管动脉局部的化疗药物浓度；同时对营养肿瘤的血管进行栓塞，促使肺癌组织缺血、缺氧及坏死。载药微球的临床疗效和安全性已在欧洲、美国、韩国及日本通过大量临床数据中得到证实。目前，有多种载药微球应用于临床，CALLISPHERES®载药微球具有不可降解的特性，可以更加持久地栓塞肺部肿瘤滋养动脉，从而抑制肿瘤生长，促进肿瘤缺血、缺氧及坏死，与传统的聚乙烯醇相比疾病缓解率更高［6］。但载药微球联合支气管动脉化疗药物灌注在非小细胞肺癌中的应用研究少见，且未明确安全性。为进一步明确CALLISPHERES®载药微球联合支气管动脉化疗药物灌注治疗肺癌的效果，我们观察了CALLISPHERES®载药微球联合支气管动脉化疗药物灌注治疗非小细胞肺癌的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取中国人民解放军总医院第八医学中心呼吸科2017年1月—2019年12月期间诊断为非小细胞肺癌的患者23例（观察组），男12例、女11例，年龄36~75（60.48±10.74）岁，吸烟14例，腺癌13例、鳞癌10例，ECOG评分（1.17±0.72）分，TNM分期为ⅢB期11例、ⅣA期12例。选取本院同时期收治的非小细胞肺癌患者21例（对照组），男9例、女12例，年龄39~75（59.05±11.51）岁，吸烟10例，腺癌12例、鳞癌9例，ECOG评分（1.14±0.73）分，TNM分期为ⅢB期者10例、ⅣA期者11例，两组基线资料有可比性。纳入标准：年龄18～75岁、性别不限；病理组织学诊断为非小细胞肺癌；TNM分期为ⅢB期或ⅣA期；按照实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）［7］具有1个或多个可测量的病灶；拒绝化疗或经化疗后效果不佳；ECOG评分≤2分；预计生存期＞6个月；签署治疗方案同意书。排除标准：合并广泛、未控制的肺外转移病灶；基因检测存在突变可以使用靶向药物的患者；曾患或现正并发其他恶性肿瘤者（除已治愈的基底或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌）；白细胞计数＜3×109/L、血小板计数＜50×109/L、血红蛋白计数＜90 g/L；肝肾功能不全（肌酐＞2 mg/L；谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶＞正常上限的2倍）；凝血功能障碍（国际标准化比值＞1.5）或已知的出血性疾病，或正行抗凝治疗；合并活动性感染需抗生素治疗者；无法控制的高血压、糖尿病、症状明显的心血管疾病及大量胸水无法平卧者；介入栓塞不成功或非研究相关因素死亡；对比剂过敏；女性合并妊娠或哺乳期。终止退出标准：无法按照研究方案进行疗效评价；同时应用局部/全身抗肿瘤协同治疗；受试者撤回知情同意，要求退出；研究者判定有必要退出。该研究经本院伦理委员会通过，患者均签署知情同意书。

1.2 CALLISPHERES®载药微球联合支气管动脉化疗药物灌注治疗方法①确定供瘤血管：患者取仰卧位，右侧腹股沟部穿刺点进行消毒、局部麻醉。采用改良Seldinger技术穿刺右侧股动脉，通过5F血管鞘将5F猪尾巴导管引入胸主动脉造影获取胸主动脉图像，然后应用5F Cobra导管行支气管动脉造影，必要时行肋间动脉、胸廓内动脉及膈下动脉等造影，明确肿瘤供血动脉。②支气管动脉化疗药物灌注：用微导管超选插至肿瘤供血的支气管动脉分支，然后进行化疗药物的灌注，对于腺癌患者使用“注射用培美曲塞二钠500 mg/m2+卡铂300 mg/m2”，鳞癌患者使用“吉西他滨1000 mg/m2+卡铂300 mg/m2”。③CALLISPHERES®载药微球灌注：将CALLI‑SPHERES®载药微球（300~500 μm）与表柔比星80 mg混合30 min，完成载药吸附，再加入1∶1非离子型对比剂碘普罗胺注射液，混合液静置5 min。然后在数字减影血管造影技术（DSA）透视下运用微导管将CALLISPHERES®载药微球与表柔比星药物混合液，以1 mL/min的速度超选栓塞到肿瘤供血动脉中。栓塞终点：肿瘤供血动脉血流变缓接近停滞，暂停栓塞［8］，5 min以后再进行DSA造影，判断是否再进行补充栓塞。若肿瘤血供丰富，CALLISPHERES®载药微球不足以到达栓塞终点，可根据患者实际情况加用空白微球超选栓塞到肿瘤供血动脉中直至到达栓塞终点。

患者治疗1个周期后疗效评价为无效或部分缓解，可继续行下一周期治疗，间隔时间为1个月，累计不超过3次。患者疗效评价为完全缓解或部分缓解后进行传统全身化疗。腺癌患者：注射用培美曲塞二钠500 mg/m2+卡铂300 mg/m2，1次/21 d；培美曲塞用药前1周，肌内注射维生素B121 000 μg、叶酸350~1 000 μg，1次/d；化疗前日、当日、后日口服地塞米松4 mg，2次/d。鳞 状 细 胞 癌 患 者：吉 西 他 滨1 000 mg/m2+卡铂300 mg/m2，1次/21 d；直至患者退出研究。对照组患者行传统全身化疗，治疗方法同上。

1.3 疗效评价根据RECIST 1.1将疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）及疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）=完全缓解率+部分缓解率；疾病控制率（DCR）=完全缓解率+部分缓解率+疾病稳定。治疗后2、4、6个月时，计算两组ORR、DCR。不良反应：记录患者治疗过程中及术后的不良反应及并发症（包括发热、疼痛、胸痛、胸闷、胃肠道反应、咯血、皮疹、肝肾功能衰竭等）情况。

1.4 随访所有研究参与者随访截止时间为2019年12月、患者去世或失访，从患者接受治疗开始每个月随访参与者1次，每次随访的内容包括体格检查、用药历史、病灶有无进展、血常规、肝肾功能、胸部影像学等检查，记录患者疾病无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、中位生存期（MST）。

1.5 统计学方法采用SPSS22.0统计软件。计量资料采用±s表示，比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验；Kaplan-Meier法分析患者治疗后的生存情况。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较治疗2个月，观察组与对照组的ORR、DCR比较，χ2值分别为2.736、1.636，P均＞0.05；治疗4个月，观察组与对照组的ORR、DCR比较，χ2值分别为4.859、2.071，P＜0.05、＞0.05；治疗6个月，观察组与对照组的ORR、DCR，χ2值分别为5.206、3.674，P＜0.05或＞0.05。两组临床疗效结果见表1。

表1 两组不同时间临床疗效

2.2 CALLISPHERES®载药微球联合支气管动脉化疗药物灌注治疗后患者生存分析结果观察组与对照组的PFS分别为（9.29±3.94）、（6.91±3.10）个月，两组比较，P＜0.05；OS分别为（16.35±15.86）、（13.02±3.58）个月，两组比较，P＜0.05；MST分别为17.1（95%CI14.32~19.88）、13.8个月（95%CI12.99~14.61月），两组比较，P＜0.05（图1）。

图1 观察组与对照组患者的生存曲线

腺癌患者治疗后，观察组与对照组的PFS分别为（11.08±3.95）、（8.19±1.83）个月，两组比较，P＜0.05；OS分别为（19.45±5.29）、（15.21±1.96）个月，两组比较，P＜0.05；MST分别为17.9（95%CI14.32～19.88）、14.5个月（95%CI12.99～14.61），两组比较，P＜0.05（图2）。鳞癌患者治疗后，观察组与对照组PFS分别为（6.95±2.53）、（4.66±2.44）个月，两组比较，P＞0.05；OS分别为（12.33±3.87）、（10.11±3.16）个月，两组比较，P＞0.05；MST分别为12.2（95%CI7.92～16.49月）、9.9个月（95%CI6.98～12.82个月），两组比较，P＞0.05（图3）。

图2 两种不同治疗方法腺癌患者生存曲线

图3 两种不同治疗方法鳞癌患者生存曲线

2.3 不良反应发热、胸痛、胸闷、骨髓抑制、胃肠道反应、咯血、皮疹是CALLISPHERES®载药微球联合支气管动脉化疗药物灌注治疗后常见的不良反应［8］，均为治疗后当日或次日出现，但症状均较轻微，以胸痛、胸闷最多见，发热次之，体温38～39℃，可自行缓解或予非甾体类药物对症治疗后缓解，患者均未出现脊髓损伤、肺栓塞、脑血管意外及下肢静脉血栓等严重并发症。

3 讨论

近年，随着肿瘤微创、介入治疗技术的发展，出现新的治疗手段治疗肺癌。支气管动脉介入治疗已广泛应用于肺血管畸形、咯血等疾病［9］，经导管支气管动脉灌注化疗是将化疗药物直接经支气管动脉-肿瘤供血动脉灌注至肿瘤组织或肿瘤床［10］，而CAL‑CALLISPHERES®载药微球联合支气管动脉化疗药物灌注是在支气管动脉灌注化疗的基础上加用CALLISPHERES®载药微球进行动脉栓塞。本研究结果显示，接受CALLISPHERES®载药微球联合支气管动脉化疗药物灌注治疗的患者疾病ORR、DCR、PFS、MST、OS均优于传统化疗的患者，且治疗4、6个月的患者ORR比2个月的效果更佳，表明经该方案治疗后的患者长期治疗效果明显。其主要原因在于CALLISPHERES®载药微球联合支气管动脉化疗药物灌注治疗能克服部分静脉化疗无法通过的生理屏障，起到药物“首过效应”，从而显著提高肿瘤局部药物浓度，提高疗效［11］。同时研究表明，动脉灌注肿瘤局部药物浓度较静脉给药的药物浓度高2～6倍，杀伤肿瘤的能力增加10倍。CALLISPHERES®载药微球联合支气管动脉化疗药物灌注治疗的载药微球其实是一种新型可加载化疗药物的栓塞材料，研究者常使用载药微球栓塞动脉治疗实体瘤，尤其是肝癌，载药微球联合肝动脉化疗栓塞术的疗效和安全性非常确切［12］。在早期，载药微球存在载药量小、药物释放不均匀、微球形状不稳定，易引起导管堵塞等问题［13］。随着生物技术的进步和新材料研究的不断深入，载药微球的局限性逐渐完善，具有栓塞时间持久、可持续缓慢释放化疗药物及化疗毒副作用少等一系列优势［14］。目前有多种载药微球应用于临床，比如Hepasphere、DC/LC bead、Lifepearl、Em‑bozene TANBEM、CALLISPHERES®载药微球、海藻酸盐微球等［15］。CALLISPHERES®载药微球是聚乙烯醇聚合后的微小球，结构十分稳定，且膨胀系数小，避免因装载药物后堵塞血管［16］；自身携带负电荷，在氯化钠生理盐水中保持结构稳定，通过Na+与化疗药物中的氨基阳离子发生交换，完成载药；与化疗药物分子各自保持理化性质稳定，不会产生任何化学反应［6］，同时与化疗药物结合紧密、稳定，到达靶血管后，可持续缓慢释放化疗药物，攻击肿瘤，抑制肿瘤再生。研究显示，CALLISPHERES®载药微球可在化疗栓塞后至少维持化疗药物缓慢释放1个月，能够很大程度上提高经动脉化疗栓塞的疗效和安全性，适用于血管丰富的实质性器官恶性肿瘤的治疗［16］。CALLISPHERES®载药微球加载的药物选择表柔比星的原因在于表柔比星是对乳腺癌、淋巴瘤、肺癌等多种肿瘤均有效的广谱抗癌药物，也是治疗肺癌的备选药物之一［17］，更重要的是表柔比星较其他抗肿瘤药物更容易在CALLISPHERES®载药微球中达到更高的治疗药物浓度。另外，本研究结果显示腺癌患者的获益明显高于鳞癌患者，接受传统化疗的腺癌患者预后同样优于鳞癌患者，一方面可能与入院患者样本量较少相关，存在一定的数据统计偏倚性，另一方面可能与腺癌较鳞癌相比对药物敏感性更高有关，因此下一步需要更多的病例数进一步评估鳞癌患者的获益性。

总之，接受CALLISPHERES®载药微球联合支气管动脉化疗药物灌注治疗的非小细胞肺癌患者ORR、DCR、PFS、MST、OS均优于传统化疗；腺癌患者疗效优于鳞癌患者。随着生物制药技术的发展，目前临床上有很多新的抗癌药物应用于临床，特别是抑制肿瘤血管生成的靶向药物［18］。结合CALLI‑SPHERES®载药微球的特性和优势，根据肺癌的病理类型、肿瘤大小及肿瘤生长部位，能否同时装载两种化疗药物，或是将抗肿瘤血管生成的药物与CAL‑LISPHERES®载药微球联合使用以达到最好的疗效，下一步需要头对头的随机双盲对照研究进一步探索使非小细胞肺癌患者获益最大化的治疗方案。