难治性癫痫患儿简单数学运算的反应时间及事件相关电位观察

陈娇，刘晓鸣，刘娜，岳璇，王海龙，刘莉，桑艳，张园

徐州市儿童医院神经内科，江苏徐州221000

癫痫是小儿神经系统常见病，是脑内神经元过度放电引起的脑功能障碍。在中国，目前有900～1 000万癫痫患者［1］。难治性癫痫（IE）占癫痫患者的20%～30%，通常指无中枢神经系统进行性疾病或占位性病变，但临床迁延，经2年以上正规抗癫痫治疗，单独或合用主要抗癫痫药，达到患者能耐受最大剂量，血药浓度达到有效范围，仍不能控制发作，且影响日常生活［2］。IE患儿频繁癫痫发作更容易引起认知功能损害，但目前对于IE患儿认知功能损害的研究多是基于认知量表的测定，主观性因素比较大。近年，随着认知神经科学的发展，脑电生理等客观技术已经成为研究认知与心理行为的重要工具，脑电中的事件相关电位（ERP）是与实际刺激或预期刺激（声、光、电）有固定时间关系的脑反应所形成的一系列脑电波，它与感知觉、意志、记忆、思维和想象、注意能力、学习能力等多种认知、心理过程密切相关，检测时不受刺激的物理特性和患儿文化程度影响，具有极高的时间分辨率，可作为反映认知功能较客观和稳定的生物学指标。N200、P300是较早发现的内源性ERP成分，已被作为检测早期认知损害的指标。目前ERP在正常成人、正常儿童心理性疾病及成人睡眠障碍相关疾病中应用较多［3-7］，在癫痫患儿，尤其是IE患儿中的应用少见。我们通过观察IE患儿简单数学运算的反应时间及ERP的变化，探讨IE患儿的数学认知功能。

1 资料与方法

1.1 临床资料徐州市儿童医院神经内科2018年12月—2020年12月门诊和住院的癫痫患儿20例，均符合国际抗癫痫联盟制定诊断标准［2］。将患儿分为IE组（A组）、癫痫控制良好组（B组，癫痫临床诊断明确，用一种抗癫痫药即能有效控制无发作1年以上）。A组10例，男6例、女4例，年龄8.0～10.2（9.05±2.42）岁，智商（韦氏智力量表测试全量表智商FIQ）为95.3±3.5；病程1年3个月～6年。癫痫控制良好组（B组）10例，男4例、女6例，年龄8.9～10.5（9.83±2.34）岁，智商为105.5±4.7。另选同期本院儿保科行健康体检的儿童作为对照组（C组），男5例、女5例，年龄8.5～10.1（9.33±2.34）岁，智商为108.0±5.6。三组年龄、性别有可比性。入组儿童均为右利手，视力或矫正视力正常，无听觉障碍，无精神及神经系统其他疾病。本研究经过医院伦理委员会的批准，行脑电图检查前所有研究对象家长签署知情同意书。

1.2 三组简单数学运算反应时间及ERP成分的获取、分析测试前1天嘱咐受试者清洗头皮，检测在除湿后的隔音室中进行，采用德国Brain-Products公司生产的Brain MR型64通道脑电分析仪对受试者进行脑电长程监测。电极按国际脑电图协会标准10-20系统安放。①简单数学运算反应时间的获取：三组儿童接受10以内加减计算。先设计好计算题及答案后输入与脑电分析仪相连接的电脑。计算题为10以内的整数加法和减法，共200题，加减法各100题，均不重复，剔除0、1、10、11这样的数以及诸如“3+3、14±4”个位相同的题目。答案分正确和错误两种，各100个。受试者进行实验时，脑电分析仪屏幕上先出现实验指导语，理解后任意按键出现一个“*”字提示符，呈现1 000 ms，接着出现刺激1（Sl），呈现500 ms，间隔500 ms的黑屏后再出现“+”呈现500 ms，间隔500 ms的黑屏后再出现刺激2（S2），呈现500 ms，间隔500 ms黑屏后出现“=”，呈现1 000 ms，间隔500 ms的黑屏后出现答案S3，呈现1 000 ms，间隔500 ms的黑屏，最后出现“√×”，呈现1 000 ms，同时被试迅速按键，如果受试认为是正确的请按响应器上的“1”，如果受试认为是错误的迅速按响应器上的“6”，然后黑屏1 000 ms表示一个试验结束。要求受试看到“=”后尽量准而快地算出它的答案，看到判断时迅速做出按键反应。从与脑电分析仪相连接的计算机E-prime软件上获取数学运算反应时间（正确答案反应时间、错误答案判断反应时间、正确答案判断反应时间）。②ERP成分获取及分析：数据脱机后，借助德国Besa分析软件和美国的E-prime软件，剔除脑电记录中的眼动和眨眼等伪迹，并矫正基线，通过独立成分分析和平均叠加技术从记录的脑电中提取出ERPs成分。测量并分析Cz导联上S3和答案判断诱发的N1、P2、N2、P3的潜伏期、波幅。基线：从刺激前200 ms开始，d即–200 ms；分析时段为刺激前的200 ms到其后1 000 ms；波幅为基线到波峰的垂直距离，潜伏期是从刺激开始至各波峰出现的时间。

1.3 统计学方法采用SPSS13.0统计软件。计量资料以±s表示，三组间的比较采用单因素方差分析，进一步组间比较采用Mann-WhitneyU检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 简单数学运算中三组正确答案反应时间、错误答案判断反应时间、正确答案判断反应时间比较A组正确答案反应时间长于B、C组（P均＜0.05）；B、C组比较，P＞0.05。三组错误答案判断反应时间均长于同组正确答案反应时间，但仅A组错误答案判断反应时间与正确答案判断反应时间比较，P＜0.05，见表1。

表1 三组正确答案反应时间、错误答案判断反应时间、正确答案判断反应时间（ms，±s）

表1 三组正确答案反应时间、错误答案判断反应时间、正确答案判断反应时间（ms，±s）

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2.2 简单数学运算中三组运算时S3的N2、P3的波幅及潜伏期比较简单数学运算时ERP成分：A、B、C三组的数字（S1、S2）和运算符号（+或–）的ERP成分只包括N1、P2。数字（S3）、运算符号（=）及判断符号（√、×）的ERP成分包括N1、P2、N2、P3，三组各导联的ERP成分均较明确。简单数学运算过程的ERP结果：①N1、P2成分：A、B、C三组的数字（S1、S2、S3）、运算符号（+/–、=）的N1、P2的潜伏期及波幅比较，P均＞0.05。②N2成分：A组数字S3的N2波幅高于B组和C组（P均＜0.05），三组S3的N2潜伏期比较，P＞0.05。③P3成分：A组数字S3的P3潜伏期长于B、C组（P均＜0.05）；三组S3的P3波幅比较，P＞0.05，见表2。

表2 三组运算过程S3的N2、P3的波幅及潜伏期（±s）

表2 三组运算过程S3的N2、P3的波幅及潜伏期（±s）

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2.3 简单数学运算中三组答案判断诱发的N2、P3的波幅及潜伏期比较答案判断的ERP波形成分：A、B、C三组答案判断诱发的ERP波形成分一致，主要包括N1、P2、N2、P3，且在各记录导联波形均明确。①A、B、C三组答案判断诱发的N1、P2的波幅及潜伏期比较，P均＞0.05。②A组答案判断时诱发的N2波幅高于B组和C组（P均＜0.05）；三组答案判断诱发的N2潜伏期比较，P＞0.05。③A组答案判断诱发的P3潜伏期长于B、C组（P均＜0.05）；三组答案判断诱发的P3波幅比较，P＞0.05，见表3。

表3 三组答案判断诱发的N2、P3的波幅及潜伏期（±s）

表3 三组答案判断诱发的N2、P3的波幅及潜伏期（±s）

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3 讨论

本研究通过加减法计算任务来探讨IE患儿的数学认知功能。加、减计算是数学中的基本运算，其过程是一种复杂的高级思维活动，它包括了数字和运算符的识别及其意义的理解，算术知识的提取及运算执行过程。本研究结果发现，IE患儿的简单数学计算正确答案的反应时间要长于癫痫控制良好组和正常儿童组，提示IE患儿计算的思维过程慢于正常儿童及癫痫控制良好患儿，IE患儿可能通过癫痫发作干扰神经元细胞正常电活动，从而抑制了其在计算过程中的作用，这种干扰或抑制作用持续时间可能较长，因为我们做测试的儿童至少保证1周无发作才能进行测试。同时发现IE患儿脑电图的间期癫痫电活动明显多于正常儿童和癫痫控制良好患儿，可能间期的癫痫电活动也干扰癫痫患儿的计算思维过程，但不足之处在于，未进行癫痫电活动持续时间与简单数学计算正确答案的反应时间相关性分析，因此在本研究中并不明确该结论。三组儿童的错误答案判断反应时间均长于同组正确答案判断反应时间，但仅有A组错误答案判断反应时间与正确答案判断反应时间的差异有统计学意义，提示无论正常儿童还是癫痫患儿，错误答案判断的思维过程要长于正常答案判断的过程，这可能与我们从小学习的计算过程全部是正确的固有模式有关系，对于再次判断一个错误答案，大脑细胞需要增加一个与正确答案进行对比的过程，因此时间需要更长久，这个过程在频繁发作的IE患儿中可能更复杂，需要更多的时间来处理。提示对于癫痫患儿的数学教育，尤其是IE患儿的数学教育，在接受了正确的计算后，给予反复的错误答案判断可能更有效，可能调动更多的神经元细胞参与其中，利于儿童大脑的发育。

本研究进一步提取各个刺激的ERP成分，三组儿童数字及加减运算符号的N1、P2的潜伏期及波幅无明显差异，说明三组儿童对数字及运算符号的外观的识别能力及意义的理解能力是一致的，可以得出IE患儿对数字及运算符号的外观的识别能力及意义的理解能力没有受损，提示数学运算中对符号的外观识别相对简单，可能参与的神经元细胞数量较少，不需要太多复杂的思维过程，也可以理解为癫痫活动并不影响癫痫患儿对符号外观的理解，这种理解也就是ERP成分中的物理成分（外源性成分），相当于生理成分，目前被用于医学临床的感觉运动障碍的辅助诊断［8-9］；IE患儿计算结果及答案判断诱发的N2波幅均高于癫痫控制良好患儿和正常儿童，同时影响其后的P3的潜伏期延长，前者说明IE患儿整合数字和运算符号并进行计算的过程复杂，耗时长，后者说明IE患儿对于给出的答案判断正确与否也是一个复杂的过程，这与行为反应时间的结果是一致的，不单是一个简单的按键正确与错误，这个简单的按键背后是由许许多多的神经元参与其中，这个复杂的过程也称为内源性成分，相当于心理性成分。N2、P3作为ERPs的内源性成分，不受刺激物理特性的影响，与被试者的注意力、执行力及思维活动等有关，目前临床上用于了解大脑认知功能活动。IE患儿计算结果及答案判断诱发的N2波幅及P3的潜伏期均高于其他两组，提示癫痫发作或者间期癫痫电活动可能干扰神经元细胞参与计算认知过程，在癫痫治疗方面除了对症选择抗癫痫药物尽快控制癫痫发作，尽快消除癫痫患儿发作间期电也有很大意义；同时对于癫痫患儿的学习方面，也可针对性训练其计算能力和注意力方面的认知，尤其判断答案正确与否的练习可能会事半功倍。

IE患儿的认知功能障碍是多种因素相互作用的结果，本研究借助ERP研究发现，IE患儿的数学计算能力较癫痫控制良好患儿、正常儿童低，提示频繁抽搐发作可能损伤儿童负责数学运算的脑功能区。癫痫病活动本身可能是影响癫痫患儿数学计算功能最主要的原因。同时发现，IE患儿无论是运算过程还是答案判断过程都要比癫痫控制良好患儿和正常儿童的过程要长，尤其是P3潜伏期明显延长，推测对于P3潜伏期明显延长的初次确诊的癫痫患儿，其IE的可能性大，也就是说P3有可能是IE的预测指标，这对于临床上IE的预后判断有重要意义。此外本研究发现，IE患儿脑电图的间期癫痫电活动明显多于正常儿童和癫痫控制良好患儿，可能间期的癫痫电活动也干扰患儿的计算思维过程。

总之，与癫痫控制良好患儿及健康儿童比较，难治性癫痫患儿简单数学运算的正确答案反应时间延长；无论计算时还是答案判断时，ERP成分中N2波幅高，P3潜伏期长；难治性癫痫患儿的数学认知功能受损。由于入组样本量少，未进行癫痫电活动持续时间与计算正确答案反应时间相关性分析，下一步准备增加样本量研究癫痫患儿发作间期癫痫电活动对患儿认知的影响。