重型颅脑损伤患者血清MIF水平、Rotterdam CT评分变化及其意义

雷鸣，陈军，张春花，武明明

山西省汾阳医院神经外科，山西汾阳032200

颅脑损伤是指直接或间接暴力引起的颅骨内损伤，起病急、进展快、救治难度大，即使存活也多存在不同程度残疾，特别是重型颅脑损伤（SHI）患者，致残、致死率更高，早期评估患者预后对临床制定治疗方案和改善患者预后意义重大［1-2］。研究表明，颅脑损伤后炎性因子刺激、氧化应激、钙离子超载、脑缺血等继发性因素是造成患者脑损害持续发展和预后不佳的重要原因［3］。目前临床主要通过拉斯哥昏迷量表（GCS）［4］、格拉斯哥预后量表（GOS）［5］评估SHI患者预后，但并不能准确预见患者病情转归。巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）是一种多效免疫调节因子，可抑制巨噬细胞移动，促进炎症细胞活化浸润［6］。在缺血性脑卒中、脑出血患者中，血清MIF水平升高与预后不良相关［7-8］。但尚无研究报道MIF与SHI患者预后的关系。颅脑CT是颅脑损伤首选检查方法，能分辨血肿大小、范围、形态及邻近脑组织压迫等情况，鹿特丹（Rotterdam）CT评分是常用评价颅脑损伤CT评分系统，但受主观因素所影响，临床使用有一定局限性［9］。我们观察了SHI患者血清MIF和Rotterdam CT评分变化，并探讨了其临床意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取山西省汾阳医院2018年1月—2020年6月收治的SHI患者121例。纳入标准：脑CT证实存在颅脑损伤，无脊髓、脏器等其他损伤；入院时GCS［4］3～8分；年龄≥18岁；病历资料完整者；患者及家属均知情研究；可接受随访者。排除标准：合并自身免疫性疾病者；既往有脑出血、脑梗死等病史者；恶性肿瘤者；血液系统疾病者；既往有神经和精神病史者。患者男69例、女52例；年龄22～77（44.24±8.50）岁；BMI 18～27（23.17±2.26）kg/m2；病因：重物砸伤19例，坠落伤44例，交通事故58例。随访患者6个月，根据格拉斯哥预后量表（GOS）［5］评分将患者分为预后不良组（Ⅰ～Ⅲ级，n=48）和预后良好组（Ⅳ～Ⅴ级，n=73）。预后不良组男27例、女21例，年龄（45.13±8.91）岁，BMI（22.98±2.20）kg/m2，糖尿病史5例、高血压史11例、重物砸伤4例、坠落伤20例、交通事故24例、合并 脑 疝26例，体温（36.54±0.55）℃、心率（86.36±26.15）次/min、收缩 压（132.21±26.25）mmHg、舒 张 压（99.25±20.34）mmHg，Hb（108.94±27.60）g/L、WBC（13.83±3.81）×109/L、CRP［19.32（11.92，25.58）］mg/L、GCS评分［4（3，5）］分；预后良好组男42例、女31例，年龄（43.66±8.22）岁，BMI（23.30±2.31）kg/m2，糖尿病史5例、高血压史12例、重物砸伤15例、坠落伤24例、交通事故34例、合 并 脑疝19例，体温（36.65±0.45）℃，心率（84.76±14.29）次/min，收缩压（138.02±27.41）mmHg、舒张压（102.74±18.08）mmHg，Hb（114.83±23.83）g/L、WBC（12.20±3.83）×109/L、CRP［16.26（12.70，18.60）］mg/L、GCS评分［6（4，7）］分。预后不良组合并脑疝比例及血清WBC、CRP水平高于预后良好组（χ2=9.816，t=2.293，t=-2.090，P均＜0.05），GCS评分低于预后良好组（Z=-5.056，P＜0.05）。两组其他上述指标比较，P均＞0.05。本研究经本院伦理委员会批准。

1.2 血清MIF的检测采集患者入院时静脉血，3 000 r/min离心10 min（半径10 cm），取上清液，酶联免疫吸附法（上海古朵生物科技有限公司）测定MIF。

1.3 Rotterdam CT评分的计算患者入院后12 h内采用西门子Force双源CT行脑CT，计算Rotterdam CT评分［10］：包括基底池（正常、受压、消失各记0、1、2分）、中线移位（≤5 mm、＞5 mm各记0、1分）、血肿或占位性改变（有、无各记0、1分）、脑室或蛛网膜下腔出血（有、无各记0、1分）共4个方面，基础得分加1分，总分0～6分，得分越高表示颅脑损伤越严重。

1.4 统计学方法采用SPSS26.0统计软件。正态分布计量资料以±s表示，两组间比较采用t检验；偏态分布计量资料以M（QL，QU）表示，两组间比较采用Z检验。计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验。多因素Logistics回归分析SHI患者预后不良影响因素。ROC分析血清MIF、Rotterdam CT评分对SHI患者预后不良的预测价值，曲线下面积（AUC）比较采用Z检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 预后不良组与预后良好组患者血清MIF、Rot‑terdam CT评分比较预后不良组血清MIF、Rotter‑dam CT评分分别为27.88（21.51，34.61）ng/mL、4（4，5）分；预 后 良 好 组 分 别 为19.27（13.96，22.43）ng/mL、3（2，4）分。预后不良组血清MIF、Rotterdam CT评分高于预后良好组（Z分别为-5.415、-5.929，P均＜0.001）。

2.2 血清MIF、Rotterdam CT评分与SHI患者预后的关系以合并脑疝（是=1，否=0）、WBC、CRP、GCS评分、MIF、Rotterdam CT评分为自变量，预后为因变量（不良=1，良好=0），多因素Logistics回归分析显示，合并脑疝、高MIF、高Rotterdam CT评分为SHI患者预后不良独立危险因素，高GCS评分为独立保护因素（P均＜0.05），见表1。

表1 SHI患者预后不良的多因素Logistics回归分析结果

2.3 血清MIF、Rotterdam CT评分联合应用对SHI患者预后不良的预测效能MIF预测SHI患者预后不良的ROC下AUC为0.792（0.708～0.860），Cutoff值为26.39 ng/mL，Youden指数0.549，敏感度60.42%、特异度94.52%；Rotterdam CT评分预测SHI患者预后不良的ROC下AUC为0.847（0.770～0.906），Cut-off值3分，Youden指数0.490，敏感度79.17%、特异度69.86%；MIF+Rotterdam CT评分预测SHI患者预后不良的ROC下AUC为0.882（0.811～0.933），Youden指 数0.674，敏 感 度68.75%、特异度98.63%。MIF+Rotterdam CT评分预测SHI患者预后不良的AUC大于MIF、Rotterdam CT评分单独预测（Z分别为2.501、2.028，P分别为0.012、0.048）。

3 讨论

随着现代交通事业、工业、建筑业的迅速发展，近年来颅脑损伤的发生率日趋增加，该类患者多合并自主呼吸抑制、神经功能损伤、吞咽障碍、意识障碍，致残和致死率极高，一旦发展至SHI（GCS评分3～8分），其神经修复与再生会更加困难，常遗留神经结构损坏等严重后遗症［11］。SHI患者预后各异，早期评估其预后将对治疗方案选择产生积极影响。

GCS评分、GOS评分是目前临床最常用的颅脑损伤预后评分量表，但该评分不能评估患者呼吸节律和脑干反射情况，存在一定缺陷。本研究结果显示，高GCS评分为SHI患者预后不良独立保护因素，符合既往研究［2］报道。近年CT系统分级在颅脑损伤患者病情和预后评估中的作用备受关注，马歇尔CT分级是最早出现的分级表，但无法给出定量定值，有一定局限性，同时研究指出，马歇尔CT分级将出血量界限设定为25 mL并不准确，且该分级没有对血肿进行分类，也没有考虑到脑室或蛛网膜下腔出血对患者预后的影响［12］。研究报道，不同血肿类型的颅脑损伤患者预后不同，同时脑室或蛛网膜下腔出血也可影响颅脑损伤患者预后［2，13］。2005年MAAS等［10］根据马歇尔CT分级优化而开发了一种CT评分“Rotterdam CT评分”，相比马歇尔CT分级，Rotterdam CT评分添加了基底池受压、血肿或占位性改变、脑室或蛛网膜下腔出血3个变量，准确性更高，也可做到具体分值量化评估。尽管Rotterdam CT评分克服了马歇尔CT分级诸多限制，但尚没有被完全验证。本研究结果显示，预后不良组Rotter‑dam CT评分明显高于预后良好组，为SHI患者预后不良独立危险因素，提示Rotterdam CT评分可作为SHI患者预后评估指标。但本研究ROC显示，Rot‑terdam CT评分预测SHI患者预后的敏感度和特异度仅为79.17%、69.86%，预测价值并非十分理想，我们考虑与CT扫描并不能识别还处于发展中的病变组织有关，同时颅脑损伤患者往往病情不稳定，难以维持静止不动，可能影响CT准确度，此外，Rotter‑dam CT评分仅能从颅脑损伤部位、性质、程度预测患者预后，没有兼顾其他情况，也可能影响其诊断效能，因此还需联合其他指标。

脑组织在受外力打击后，大脑毛细血管、神经胶质细胞、神经元受损，引起瀑布式级联损害效应，并引起细胞钙超载、过氧化损伤、炎症反应，可进一步加重神经功能损伤，影响患者预后［13］。基础研究表明，颅脑损伤后血肿周围脑组织内存在大量炎性细胞浸润，与患者预后密切相关［14］。MIF为具有独特结构的多效免疫调节细胞因子，广泛表达于T淋巴细胞、内皮细胞、单核细胞，可通过抑制巨噬细胞移动，促使T淋巴细胞和巨噬细胞黏附吞噬，并促进多种炎性因子生成，参与胰腺炎、冠心病、风湿性关节炎等多种炎性疾病发生发展［15-17］。研究发现，弥漫性轴索损伤后，小胶质细胞和神经元细胞中MIF表达显著上调，抑制MIF表达能降低Toll样受体2/4相关下游信号分子表达（肿瘤坏死因子-α、白介素-1β、核因子-κB等），抑制弥漫性轴索损伤后炎症［18］。既往研究也证实，高血清MIF水平为缺血性脑卒中、脑出血患者预后不良危险因素［7-8］。本研究结果显示，预后不良组血清MIF水平高于预后良好组，MIF为SHI患者预后不良独立危险因素，说明MIF可能参与SHI患者疾病进展。神经细胞钙超载和死亡是颅脑损伤患者继发损害的重要病理基础［19］。N-甲基-D-天冬氨酸受体在神经系统发育中发挥重要生理作用，可介导钙离子内流，参与调控神经元树突、神经元活性、神经元轴突结构发育［20］。研究表明，病理状态下神经末梢会释放大量谷氨酸，导致N-甲基-D-天冬氨酸受体异常激活，致使大量Ca2+流入胞质，引起神经元内钙超载，最终导致神经元死亡［21］。近期BANCROFT等［22］向海马体注射MIF发现，单次注射200 ng MIF能显著上调小鼠海马体N-甲基-D-天冬氨酸受体表达，并引起CA1神经元钙超载，提示MIF不仅能通过炎症途径影响SHI患者预后，还可能直接引起神经细胞钙超载，加剧病情恶化。本研究结果显示，临床常见的炎症指标CRP并不能独立影响SHI患者预后，可能与CRP不仅能在炎症中升高，还能在细菌感染、急性排异反应等情况下升高有关，同时CRP一般于组织损伤后2～3 d后达顶峰，而SHI患者病情进展较快，影响其准确性。本研究结果还显示，合并脑疝为SHI患者预后不良独立危险因素，SHI患者脑组织可能出现出血、充血、水肿、肿胀，增加脑容积，严重者会形成脑疝，若不及时降低颅内压，将危及患者生命［23］。ROC显示，MIF联合Rotter‑dam CT评分预测SHI患者预后不良的AUC显著增加，说明联合检测能提升SHI预后不良预测效能。

综上所述，SHI患者血清MIF水平及Rotterdam CT评分升高。血清MIF水平及Rotterdam CT评分是SHI预后不良的独立影响因素，二者联合应用能提升单指标应用对预后的预测效能。但本研究没有动态监测血清MIF、Rotterdam CT评分变化，还需多中心大样本研究证实。