多克隆淋巴浆细胞淋巴瘤1例报告并文献复习

黄秀娟 李 高 魏小芳 冯友繁 韩彩娟 张启科

1 病例报告

患者，男性，65岁，主因“乏力、纳差1月”于2019年3月8日入住我院。患者于入院前1月无明显诱因出现乏力、纳差，自行购买药物治疗，疗效不佳。遂就诊于我院，门诊查血常规：Hb：98 g/L；尿常规：尿蛋白(+)，随即收住入院。入院查体：生命体征平稳。眼睑轻度浮肿。心肺腹查体无异常，双下肢轻度浮肿。完善辅助检查：血常规示：WBC：8.6×109/L；Hb：136 g/L；PLT：266×109/L。生化：白蛋白(ALB)：29.2 g/L；血肌酐(CREA)：134.2 μmol/L；Β2-微球蛋白(B2MG)：4.3 mg/L。24 h尿总蛋白：0.304 g/24 h。血清免疫固定电泳(图1)：免疫球蛋白G(IgG)：阳性；免疫球蛋白M(IgM)：阳性；轻链k：阳性；轻链L：阳性；血清蛋白电泳：M条带阳性。分子生物学检查：基因重排-IGH：阳性；融合基因-MYD88-L265P：阳性。细胞分子遗传学：FISH(FGFR3/IGH)：阴性；FISH(MAF/IGH)：阴性。骨髓染色体核型分析：可见10个正常中期核型。流式细胞学：髓系原始比例不高，表型未见明显异常；粒系以偏成熟粒细胞为主；红系、单核细胞、T淋巴细胞和NK细胞未见异常表型；可见两群异常B细胞；其中一群异常B淋巴细胞占有核细胞的3.82%，不表达胞浆和和胞膜轻链，表型为：CD19+、CD20+、CD5-、CD10-、CD103-、IgD-、IgM-、CD23-、FMC7-为CD5-、CD10-单克隆B淋巴细胞；另一群异常B淋巴细胞占有核细胞的1.88%，限制性表达Lambda，表型CD19+、CD20+、Lambda+、Kappa-、CD5-、CD10-、CD103-、IgDdim、IgM+，CD23-、FMC7-；为CD5-、CD10-单克隆B淋巴细胞；浆细胞占有核细胞的0.20%，部分细胞胞浆轻链无法判断。骨髓活检： HE及PAS染色示送检少量骨髓增生较活跃(50%～60%)，粒红比例减少，粒系各阶段细胞可见，以中幼及以下阶段细胞为主，红系各阶段细胞可见，以中晚幼红细胞为主，巨核细胞不少，分叶核为主；浆细胞少见，散在或簇状分布，淋巴细胞较少见。网状纤维染色(MF-1级)。结合患者的病史、体征及实验室检查结果，明确诊断为淋巴浆细胞淋巴瘤(IgG-k、IgM-L：阳性；WM-IPSS评分：3分，高危组)。给予美罗华联合硼替佐米治疗一周期后出院。电话随访因经济原因再未行诊治。

图1 血免疫固定电泳(IgG-k：阳性 IgM-L：阳性)

2 讨论

本例患者通过相关检查明确诊断为IgG和IgM双克隆型LPL，临床很罕见。关于如何产生两种单克隆免疫球蛋白尚存争议。有学者认为这些免疫球蛋白来源于一种克隆B细胞，随着抗原刺激，最终分裂成2种克隆[1]。在一些实验中这个观点得到了证实[2]。有学者认为在肿瘤发生之初肿瘤细胞转变为2个克隆群体[3]。本例患者在流式检查中观察到2种不同克隆的B淋巴细胞，可能更趋向于后者观点。

LPL的临床表现多样，主要是单克隆免疫球蛋白异常增高、沉积及其诱发的自身免疫反应以及肿瘤细胞浸润各部位等所致[4]。根据单克隆免疫球蛋白类型不同临床不同，IgM型的LPL(绝大部分为WM)其临床表现大多为与IgM相关的高粘滞血症、免疫性溶血性贫血、血小板、凝血因子减少、血管性血友病、冷球蛋白血症、冷凝集素病以及周围神经病变等[5]。而比较罕见的IgG和IgA型的LPL，因IgG和IgA不同于IgM在血液中以多聚体形式存在，通常不表现出IgM型LPL常见的临床症状[4]，通常表现为疲劳和贫血症状[6]，并且和IgG相比，IgA型的LPL更容易出现发热、盗汗、体重下降等[4]。对于同时存在两种单克隆免疫球蛋白临床症状，有学者认为这种患者临床表现往往取决于含量最高的那种免疫球蛋白所带来的临床表现[7]。但何靖[2]报道1例IgM和IgG共存的LPL，其IgM含量明显高于IgG，但未出现IgM相关临床症状。故多克隆免疫球蛋白血症的LPL，单克隆免疫球蛋白含量与临床表现可能无明显相关。在何靖[2]和郑力[8]报道的累及5例双克隆型免疫球蛋白的LPL中，其主要临床表现还是以贫血症状、疲倦乏力为主。本例患者以乏力起病，与上述研究接近。

LPL为惰性淋巴瘤的一种，目前尚不能治愈。初诊的LPL推荐首选利妥昔单抗联合化疗药物的方案，包括Benda-R方案 (利妥昔单抗联合苯达莫司汀)、BDR (利妥昔单抗联合硼替佐米及地塞米松)、DRC方案(利妥昔单抗联合环磷酰胺及地塞米松)[5]。还有研究发现R-CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱及泼尼松、利妥昔单抗)与Benda-R方案在治疗非霍奇金淋巴瘤有效性相似，但不良反应发生率高[9]。DRC方案在研究中发现同样具有很高的反应性，反应率为83%，但是其中位反应时间长达4.1月，故需要快速控制病情的时候并不适用[10]。

BDR方案对于LPL同样具有可观的疗效，尤其适用于急需降低IgM含量的患者，在相关的研究中，BDR方案反应率高达96%，其中位反应时间很短，仅1.4月[10]。治疗有效的患者，可以予以利妥昔单抗维持治疗。复发的患者，可以根据复发的时间指定不同的方案，2年内复发的患者需要换用与初诊方案不同的药物治疗，而2年后复发的可以沿用原有方案。新型蛋白酶体抑制剂依维莫司、BTK抑制剂依鲁替尼、CD20单抗奥法木单抗同样被推荐用于复发的LPL[5]。Treon等[11]发现即使接受过治疗的LPL患者，使用依鲁替尼后，仍具有高达90.5%反应率，2年无疾病进展率为69.1%，2年的生存率95.2%，MYD88基因突变CXCR4野生型患者反应率100%。另外对于可以自体移植的患者，自体干细胞移植仍是挽救性治疗重要手段[5]。

但是对于两种单克隆免疫球蛋白共存的LPL的治疗，由于发病率低，目前尚无针对性的特殊治疗方案，既往少数病例报道中，仍遵循一般LPL的治疗。在何靖等[2]报道4例伴两种单克隆免疫球蛋白的LPL患者，其中1例国内患者，另外3例为国外患者，1例予以RFC方案(利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺)后，短期内达到了非常好的部分缓解。另外3例外国患者1例予以马法兰化疗半年取得了部分缓解，总生存期7年；1例采用COP方案(长春新碱、泼尼松、环磷酰胺)化疗后，发生感染和骨髓抑制，换用苯丁酸氮芥维持治疗，疾病复发，采用CHOP方案挽救治疗，取得了完全缓解，总生存期8.4年；另外1例患者间断CHOP方案化疗，总生存期为8.2年。本例患者在确诊后予以利妥昔单抗联合硼替佐米方案治疗一周患者未返院进一步评估和治疗，故无法评估短期内疗效。

IgM和IgG共存的LPL临床很罕见，这种罕见类型病例是否与一般的LPL具有同样的临床特征，目前尚不得而知，仍需要进一步累积病例进行总结。