川崎病并发冠状动脉瘤抗凝治疗的临床疗效及对远期转归的影响

徐玮玮 张 亮 李 文 杨 蕾

济宁医学院附属医院儿科，山东 济宁 272000

川崎病（Kawasaki disease，KD）属于急性全身性血管炎[1-2]。川崎博士于1967年总结了50例可见持续性发热、淋巴结炎、皮疹等特征性症状的病例临床资料后，将本病命名为皮肤黏膜淋巴结综合征，并首先进行了报道。KD主要于儿童阶段发病，近年来，中国KD的发病率呈现逐年升高趋势[3-4]。KD的主要并发症为冠状动脉并发症，以KD并发冠状动脉瘤为主[5-6]。KD急性期冠状动脉并发症的发生率为20%~25%[7]。KA并发冠状动脉瘤可导致患儿血管内皮破损，从而诱发血流动力学改变、全身性炎性反应及高凝状态，导致冠状动脉狭窄或闭塞，患者远期预后不良。目前，KD并发冠状动脉瘤已超过风湿热成为儿科临床上最常见的一种后天心脏病诱因[8]。KD并发冠状动脉瘤可能成为患儿成年后早发（35岁以下发生）动脉粥样硬化的高危因素。血管内皮功能障碍是早期动脉粥样硬化的主要表现与核心环节。为了探讨最佳的抗凝治疗方案对KD并发冠状动脉瘤患儿远期转归的影响，特开展此项研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月至2019年7月济宁医学院附属医院收治的KD并发冠状动脉瘤患儿的临床资料。纳入标准：（1）KD的诊断依据第7次世界小儿KD研讨会修订的KD诊断标准[9]，冠状动脉瘤的诊断依据美国心脏病协会制定的指南中相关诊断标准[10]。符合上述诊断标准，并经医学影像学确诊存在冠状动脉瘤，可见以下任意5项表现：持续5 d及以上的发热，双侧眼结膜充血，口唇潮红、皲裂、出血，杨梅舌，多型性红斑皮疹，急性期可见手足肿硬，恢复期指趾端膜状脱皮，颈部非化脓性淋巴结肿大；（2）动脉瘤内径＜6 mm；（3）临床资料及随访资料完整。排除标准：（1）有先天性心脏病；（2）并发严重的内分泌系统、造血系统、其他免疫系统疾病及肝、肺、肾等重要器官功能障碍；（3）营养不良；（4）并发精神类疾病。根据纳入、排除标准，最终共纳入78例KD并发冠状动脉瘤患儿，根据治疗方式的不同将患儿分为常规组（采用常规抗凝治疗）和观察组（在常规治疗的基础上应用双嘧达莫治疗），每组39例。常规组患儿中，男16例，女23例；年龄0.5~8.0岁，平均（3.71±1.07）岁；病程9~18 d，平均（10.34±0.19）d。研究组患儿中，男17例，女22例；年龄0.5~7.0岁，平均（3.69±1.01）岁；病程8~19 d，平均（10.42±0.21）d。两组患儿的性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

常规组患儿采用常规抗凝治疗，给予静脉滴注人免疫球蛋白2 g/kg，分1~2次静脉滴注，输液泵滴注的初始速度为每分钟7滴，密切观察患儿的生命体征，15 min后，若患儿无不良反应，将输液泵的速度调整为每分钟20滴。首次注射后疗效不显著者再次治疗。给予阿司匹林肠溶片30 mg/kg，于1 d内分3次口服，患儿退热后3 d将剂量减少为每次4 mg/kg，1次/天。连续治疗8周为1个疗程，共治疗1个疗程。

观察组患儿在常规组治疗方法的同时给予双嘧达莫治疗[11]。双嘧达莫5 mg/d，于1 d内分3次口服，连续治疗8周为1个疗程，共治疗1个疗程。

1.3 观察指标及判断标准

（1）治疗1个疗程后，比较两组患儿的临床疗效。依据《川崎病冠状动脉病变的临床处理建议》[12]中的相关标准评估临床疗效。以治疗后临床症状完全消失，医学影像学检查提示冠状动脉瘤显著缩小为显效；以治疗后症状有所改善，医学影像学检查提示冠状动脉瘤有所缩小为有效；以患儿症状无改善或加重，医学影像学检查未见冠状动脉瘤缩小或加大为无效；总有效率＝（显效＋有效）例数/总例数×100%。（2）治疗1个疗程后，比较两组患儿治疗前后的炎性反应指标[血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血清肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血清白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞计数（white blood count，WBC）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）]的变化情况、凝血功能指标[血小板计数（platelet，PLT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）]的变化情况。于治疗前后采集全部患儿空腹静脉血样3 ml，以3000 r/min的离心速度进行离心，离心半径为12.5 cm，处理10 min后取得血清。按照免疫酶联吸附法检测血清CRP、TNF-α、IL-6水平，按照免疫比浊法检测Fib水平。使用流式细胞计数仪检测WBC、PLT水平，使用全自动型血沉仪检测ESR水平，使用凝血功能检测仪检测PT、APTT。（3）治疗后，对全部患儿均随访1年，观察并比较两组患儿的血管内皮功能指标，包括肱动脉内皮依赖性舒张功能（flowmediated dilation，FMD）、非内皮依赖性舒张功能（nitroglycerin-mediated dilation，NMD）、颈动脉僵硬度指数（stiffness index，SI）和颈动脉内中膜厚度（intimamedia thickness，IMT）。血管内皮功能指标使用彩色多普勒超声仪进行检测。（4）记录并比较两组患儿的远期不良转归情况，包括血栓、心肌梗死、冠状动脉狭窄、心脏增大、左心功能降低的发生率。

1.4 统计学方法

应用SPSS 23..0软件对数据进行统计学分析。采用K-S法检验资料的分布状态，符合正态分布的资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验或连续校正χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患儿的的临床疗效优于常规组，差异有统计学意义（Z＝2.295，P＝0.022）。观察组患儿的总有效率为97.44%（38/39），高于常规组患儿的76.92%（30/39），差异有统计学意义（χ2＝7.341，P＝0.007）。（表1）

表1 两组患儿临床疗效的比较[n（%）]

2.2 炎性反应指标的比较

治疗前，两组患儿的CRP、TNF-α、IL-6、WBC、ESR水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患儿的CRP、TNF-α、IL-6、WBC、ESR水平均低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，观察组患儿的CRP、TNF-α、IL-6、WBC、ESR水平均明显低于常规组患儿，差异均有统计学意义（t＝11.965、4.484、16.153、17.830、11.558，P＜0.01）。（表2）

表2 治疗前后两组患儿炎性反应指标的比较（±s）

表2 治疗前后两组患儿炎性反应指标的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与观察组治疗后比较，bP＜0.05

指标 时间 常规组（n＝39） 观察组（n＝39）CRP（mg/L）治疗前 49.84±6.51 50.02±6.64治疗后 35.42±4.93a b 23.11±4.12a TNF-α（ng/L）治疗前 20.94±3.74 21.05±3.82治疗后 14.83±3.46a b 11.92±2.11a IL-6（ng/L）治疗前 59.86±5.98 60.11±6.04治疗后 19.29±4.14a b 8.23±1.07a WBC（×109/L）治疗前 15.47±1.14 15.50±1.21治疗后 13.15±0.93a b 9.61±0.82a ESR（mm/h）治疗前 67.96±6.73 68.03±6.89治疗后 32.18±4.42a b 21.44±3.76a

2.3 凝血功能指标的比较

治疗前，两组患儿的PLT、PT、APTT、Fib水平比较，差异均无统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组患儿的PLT少于本组治疗前，Fib水平低于本组治疗前，PT、APTT均长于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，观察组患儿的PLT明显少于常规组患儿，PT、APTT均明显长于常规组患儿，Fib水平明显低于常规组患儿，差异均有统计学意义（t＝11.068、5.782、5.170、5.139，P＜0.01）。（表3）

表3 治疗前后两组患儿凝血功能指标的比较（±s）

表3 治疗前后两组患儿凝血功能指标的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与观察组治疗后比较，bP＜0.05

指标 时间 常规组（n＝39）观察组（n＝39）PLT（×109/L）治疗前 414.87±33.62 415.19±33.87治疗后 235.34±20.38a b 187.23±17.93a PT（s） 治疗前 10.26±1.02 10.24±1.01治疗后 11.52±0.69a b 12.32±0.52a APTT（s） 治疗前 29.25±3.21 29.19±3.18治疗后 33.74±4.09a b 38.57±4.16a Fib（g/L） 治疗前 3.65±0.73 3.67±0.74治疗后 2.81±0.55a b 2.22±0.46a

2.4 血管内皮功能指标的比较

治疗前，两组患儿的FMD、NMD、SI、IMT比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后1年，两组患儿的FMD、NMD均低于本组治疗前，常规组患儿的SI、IMT均高于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后1年，观察组患儿的SI、IMT与本组治疗前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后1年，观察组患儿的FMD、NMD均高于常规组患儿，SI、IMT均低于常规组患儿，差异均有统计学意义（t＝23.581、6.451、2.143、3.630，P＜0.05）。（表4）

表4 治疗前后两组患儿血管内皮功能指标的比较（±s）

表4 治疗前后两组患儿血管内皮功能指标的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与观察组治疗后比较，bP＜0.05

指标 时间 常规组（n＝39）观察组（n＝39）FMD（%） 治疗前 4.96±0.82 4.98±0.83治疗后1年 1.87±0.23a b 3.42±0.34a NMD（%） 治疗前 23.17±2.31 23.09±2.28治疗后1年 18.07±1.78a b 20.89±2.07a SI 治疗前 3.67±0.81 3.69±0.82治疗后1年 4.16±0.99a b 3.71±0.86 IMT（mm） 治疗前 0.49±0.07 0.50±0.08治疗后1年 0.58±0.09a b 0.51±0.08

2.5 远期不良转归情况的比较

两组患儿的血栓、心肌梗死、冠状动脉狭窄、心脏增大、左心功能降低的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表5）

表5 两组患儿的远期不良转归情况[n（%）]

3 讨论

KD是一种主要发生于大小动脉的血管炎性病变，可引发全身性炎性反应，继而形成动脉瘤[13]。目前，KD的具体形成与进展机制尚未能完全清晰，但临床上多认为本病的主要诱因是外源性感染引发免疫功能障碍从而导致血管损伤[14-16]。KD患儿的诸多血清炎性细胞因子水平异常升高，从而激活免疫应答反应，活化血管内皮细胞，使血管的通透性升高，诱发血小板过度聚集，从而形成高凝状态或血栓[17-19]。冠状动脉瘤是KD患儿的主要并发症之一。KD并发冠状动脉瘤的患儿可存在明确的血管内皮功能损伤。KD并发冠状动脉瘤患儿远期发生血管内皮功能障碍的风险有所上升，其颈动脉SI可见升高，同时存在颈动脉IMT增厚。动脉粥样硬化形成与发展的过程通常最早累及动脉内膜，特别是大中型动脉内膜。外周血管壁IMT的异常增厚为动脉粥样硬化重要的早期征象。IMT与冠状动脉粥样硬化程度具有相关性，也是冠状动脉狭窄的一项独立危险因素。KD形成的动脉内皮功能损伤多数难以完全恢复，从而导致SI加大；SI的加大又可导致冠状动脉相关病变的发生与进展。

阿司匹林联合丙种球蛋白是KD并发冠状动脉瘤的常规治疗方法。阿司匹林是临床普遍应用的一种抗血栓药物，在心脑血管血栓、静脉血栓等血栓相关性疾病的治疗中得到广泛应用。阿司匹林能够直接作用于血管内皮细胞，并具有抑制炎性反应的作用。丙种球蛋白是一种被动免疫蛋白，注射后能够为患儿提供免疫球蛋白内所含的大量抗体，从而增强患儿的免疫功能，起到拮抗致病菌侵袭的作用。双嘧达莫具有抗血栓、扩张冠状动脉的作用，目前主要应用于心脑血管系统血栓性疾病的治疗中。双嘧达莫具有较好的抗血小板聚集功效，同时能够改善血管的微循环，拮抗炎性反应。邹娜[20]的研究表明双嘧达莫治疗KD的临床疗效确切。

本研究结果显示，观察组患儿的总有效率高于常规组患儿；提示在常规抗凝治疗的同时应用双嘧达莫能够有效提高KD并发冠状动脉瘤患儿的临床疗效。通过观察两组患儿治疗前后的炎性反应指标发现，治疗后，观察组患儿的各项炎性反应指标均优于常规组患儿；提示双嘧达莫具有抑制炎性反应的作用，对于及时阻断或延缓KD并发冠状动脉瘤的病情进展具有重要意义。这一研究结论与李淑娟[21]研究的结论相符。本研究结果显示，治疗后，观察组患儿的各项凝血功能指标均优于常规组患儿；提示双嘧达莫与阿司匹林能够发挥协同作用，进一步拮抗血小板聚集，从而有效缓解KD并发冠状动脉瘤患儿的高凝状态。高凝状态是冠状动脉瘤形成的重要基础，因此，应用双嘧达莫能够为解除KD并发冠状动脉瘤的致病基础发挥积极作用。既往关于KD并发冠状动脉瘤患儿远期转归情况的临床研究相对较少。本研究对两组患儿随访1年，对其血管内皮功能进行了对比，结果显示，观察组患儿的血管内皮功能优于常规组患儿；提示在常规抗凝治疗的同时应用双嘧达莫治疗，通过进一步拮抗炎性反应、改善患儿凝血功能的方式，发挥了促进患儿远期血管内皮功能恢复的功效。但是，由于KD并发冠状动脉瘤患儿尚处于生长发育阶段，通过抗凝治疗均可有效治疗患儿的冠状动脉损伤，患儿的冠状动脉修复能力较强，且本研究的随访时间较短，因此，两组患儿的远期转归情况未见统计学差异；提示KD并发冠状动脉瘤患儿经抗凝治疗后的预后通常较好，但常规抗凝治疗联合应用双嘧达莫治疗能够进一步改善KD并发冠状动脉瘤患儿的凝血功能，抑制炎性反应，对于预防患儿成年后动脉粥样硬化具有积极作用。

综上所述，KD并发冠状动脉瘤患儿行抗凝治疗后的预后较好，在常规抗凝治疗的基础上联合应用双嘧达莫治疗可进一步提高临床疗效，抑制炎性反应，改善凝血功能。