重组人血小板生成素联合免疫抑制疗法治疗儿童重型再生障碍性贫血的临床研究

张春艳，黄延新

（1.山东省诸城市人民医院儿科，山东 潍坊 262200；2.山东省诸城市人民医院血液科，山东 潍坊 262200）

免疫抑制治疗（IST）是儿童重型再生障碍性贫血（SAA）的常规治疗方法之一[1]，可用于无法进行造血干细胞抑制的SAA 患儿。IST 主要包括抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）和环孢菌素A两种抑制剂[2]。有研究[3]报道，IST治疗SAA有效率为60.0%～70.0%，可能与造血干细胞数量过少、质量异常有关。同时，IST 治疗后SAA 患儿自身骨髓恢复速度较慢，需长时间、持续性输入血制品维持疗效，增加了并发症及其他血液传播性疾病发生的风险。因此，改善SAA 患儿的临床治疗方案，减少长期多次血液制品输入，提高治疗的效果和安全性，已成为治疗SAA 患儿的重点。血小板生成素（TPO）[4]是一种刺激巨核细胞生长、分化的内源性细胞因子，可通过调节造血干细胞和巨核细胞增殖和分化，提高体内外周血细胞数量。有研究发现[5]，SAA 临床治疗中加入rhTPO能有效促进自身骨髓造血能力，恢复血象和减少输血依赖。基于此，本研究选取2016 年4 月至2019 年4 月本院收治的SAA患儿60例作为研究对象，探究IST+rhTPO治疗SAA患儿的临床疗效、血常规指标恢复情况及不良反应发生率，旨在为临床上推广应用IST 联合rhTPO 治疗SAA 患儿提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年4月至2019年4月本院收治的SAA患儿60例作为研究对象，随机分为干预组和对照组，各30例。干预组男13例，女17例；平均年龄（8.66±3.45）岁；平均病程（3.21±1.58）个月。对照组男14例，女16例；平均年龄（8.91±2.99）岁；平均病程（3.59±1.67）个月。两组年龄、性别、病程等临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究已通过医院伦理委员会审核批准。

纳入标准：根据2014年《儿童获得性再生障碍性贫血诊疗建议》[6]确诊为SAA；年龄3～14 岁；所有患者家属均对本研究知情同意，并自愿签署知情同意书。排除标准：先天性骨髓衰竭性疾病、阵发性血红蛋白尿、恶性肿瘤等；合并严重心、肝、肾等器质性疾病；存在药物禁忌证；临床资料完整。

1.2 方法 对照组采用IST治疗。采用兔抗人胸腺细胞球蛋白（ATG，美国健赞公司）以3.5 mg/（kg·d）速度缓慢静注8～12 h，连续注射5 d。第1天先以2.5 mg兔ATG加入100 mL 0.9%氯化钠溶液静脉滴注1 h进行过敏试验，无过敏反应者可继续静脉滴注剩余ATG。每天在ATG滴注前30 min给予甲泼尼龙4 mg/（kg·d）静脉滴注抑制可能引起的ATG过敏，并持续使用至ATG静脉滴注结束。

干预组在对照组基础上联合应用rhTPO：IST 治疗方案同对照组。在兔ATG 滴注结束后1 d 开始给予rhTPO（沈阳三生制药公司）500 mg/kg，隔天皮下注射，1个月后根据儿童血小板（PLT）情况逐渐减量，当PLT计数稳定＞100×109/L时则可停用rhTPO。无论PLT 是否恢复，rhTPO 使用6 个月后需立即停用。

1.4 观察指标 比较两组患儿临床疗效、血常规指标情况及不良反应发生情况。临床疗效采用1987年第四届全国再生障碍性贫血学术会议修订的疗效标准[7]评价。治愈：贫血和出血消失，白细胞达4.0×109/L，血小板达80×109/L，随访1年以上无复发；缓解：白细胞达3.5×109/L，血小板增加，并维持至少3个月；明显进步：贫血和出血好转，无需输血；无效：未达到上述疗效标准。总有效率=（治愈+缓解+明显进步）/总例数×100%。血常规指标包括血小板计数（PLT）、血红蛋白（Hb）、网织红细胞（ARC），分别于治疗前、治疗后3 个月、治疗后6个月、治疗后12个月进行测量。不良反应发生情况包括感染、血清病、鼻出血、牙龈增生、手震颤等。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以“x±s”表示，比较采用t检验，不符合正态分布采用M（P25，P75）表示，比较采用Z检验，计数资料用[n（%）]表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较 干预组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患儿总体治疗效果比较[n（%）]

2.2 两组患儿治疗后血常规指标比较 治疗3、6个月后，干预组患儿PLT、Hb 和ARC 均高于对照组（P＜0.05）；治疗12个月后，两组患儿PLT、Hb 和ARC 比较差异无统计学意义，见表2。

表2 两组患儿治疗后血常规指标比较

2.3 两组患儿治疗期间不良反应发生率比较 干预组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患儿治疗期间不良反应发生率比较

3 讨论

儿童SAA 是一种严重和难治的血液学疾病，主要与T淋巴细胞异常驱动免疫应答反应，引起骨髓造血组织为靶器官的免疫损伤，从而引起儿童造血功能减退或消失，可严重威胁患儿生命健康。近年来，有研究[8]证实，免疫介导造血抑制是SAA发病的最主要机制。但单纯采用IST治疗SAA疗效不佳。因此，如何改善IST 治疗方案，联合其他治疗药物，充分发挥各药物治疗的协同作用，降低不良反应发生率是儿童SAA治疗领域的热点。

本研究结果表明，干预组治疗总有效率高于对照组（P＜0.05），提示IST 联合rhTOP 能进一步提高儿童SAA 治疗的效果。IST治疗通过清除机体内的异常免疫，使残留的自身骨髓恢复造血功能，联合TPO可促进造血干细胞增殖，维持造血干细胞的稳态，减少SAA病情进展的发生风险，对儿童SAA治疗具有重要的临床意义。治疗3、6个月后，干预组PLT、Hb 和ARC 均高于对照组（P＜0.05），提示IST 联合rhTOP 治疗能有效促进SAA 儿童血象恢复。TPO 是一种造血生长因子，能通过结合其受体MPL 后特异性刺激机体巨核系祖细胞的增殖与分化，促进PLT的生成、释放。有研究[9]发现，TPO受体激动剂可用于治疗AA，通过促进红系和髓系干细胞的增殖，促进PLT、Hb和ARC的合成。但本研究结果表明，治疗12个月后，两组PLT、Hb和ARC比较差异无统计学意义，提示IST 联合rhTOP 治疗近期疗效显著，但远期疗效不佳。干预组不良反应发生率低于对照组（P＜0.05），提示IST 联合rhTOP 治疗安全性更高，表明rhTOP 可减少IST引起的免疫抑制，避免由于免疫低下引起的细菌、病毒、真菌等微生物感染，提高治疗的安全性。

综上所述，rhTPO 联合IST 可提高儿童SAA 治疗效果，促进血象恢复，降低不良反应发生率，值得临床推广运用。