壬二酸联合羟氯喹、盐酸多西环素在丘疹脓疱型玫瑰痤疮治疗中的临床价值

姜 媛，陈文琦，徐雨婷，戴 洁*

1南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）皮肤科，江苏 南京 210006；2南京市职业病防治院，江苏 南京 210009

玫瑰痤疮（曾称为酒渣鼻）是一种病因和病理生理学尚不清楚的慢性炎症性皮肤病，好发于面中部隆凸部位（前额中部、脸颊、下颌和鼻子）［1］。玫瑰痤疮在不同人群中发病率为2%～22%［2-4］。这种疾病往往难以控制，还会引起患者程度不一的社会心理问题，影响生活质量［5］。研究表明与其他人群相比，玫瑰痤疮患者尴尬、社交焦虑、抑郁的发生率更高［6］。因此，早期治疗和关注患者心理健康能提高玫瑰痤疮患者的生活质量［7］。自2002年以来，玫瑰痤疮根据临床亚型常分为以下4 种：红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱型、肥大增生型、眼型；前2种为临床常见类型［8］。对于红斑毛细血管扩张型多采用外用治疗，效果不佳时可口服羟氯喹联合多西环素进行治疗。对于丘疹脓疱型玫瑰痤疮的一线治疗选择是口服四环素类抗生素［9］。而四环素类抗生素的长期使用可导致一些不良反应的发生，如菌群失调、细菌耐药、胃肠道反应、头晕及嗜睡等。羟氯喹使用时间长可能会导致眼底视网膜病变。研究报道，口服羟氯喹大于5 年发生视网膜病变的概率为7.5%［10-11］。传统羟氯喹多西环素联合治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮容易导致上述不良反应。而15%壬二酸凝胶是近年来治疗玫瑰痤疮的一种新疗法，可以减少上述口服类药物的部分缺点且能减少系统用药使用量。15%壬二酸凝胶在玫瑰痤疮中有多种作用方式，但其主要药理作用可能是通过降低活性氧而达到抗炎作用［12］。研究报道，对于轻中度丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者，15%壬二酸凝胶是一种有效而安全的一线治疗方法［13］。因此，本研究观察15%壬二酸联合羟氯喹和盐酸多西环素治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮的临床疗效及安全性，为临床医生提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象

收集2019年6月—2020年11月南京医科大学附属南京医院皮肤科门诊102例丘疹脓疱型玫瑰痤疮就诊者，按照治疗方案分成传统治疗组和联合壬二酸治疗组。联合壬二酸治疗组48例，其中男14例，女34例，患者年龄21～46岁，病程3～11年，其中4例出现心理问题；传统治疗组54例，其中男11例，女43例，患者年龄19～56岁，病程5个月～10年，其中1例出现心理问题。治疗前均签署知情同意书，并申报医院伦理委员会批准（伦理批件编号KY20190404-15）。

入选标准：①符合丘疹脓疱型玫瑰痤疮诊断标准［6］；②大于18 岁；③能够遵守此项研究中的治疗规则，并能被随访12周；④知情同意。

排除标准：①孕期或者哺乳期；②入选标准外其他类型玫瑰痤疮；③存在其他有可能干扰玫瑰痤疮诊断和评估的疾病（如脂溢性皮炎、痤疮等）：④对3种治疗药物过敏患者；⑤光敏性疾病者；⑥治疗期间观察资料不全、未完成疗程及不能按照医嘱服用药物的患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

联合壬二酸治疗组和传统治疗组均采用适当的护理并维持，即使用同一品牌的特殊功效护肤品（具有保湿润肤、修复屏障的作用），防晒（使用SPF ≥30 PA++～+++防晒霜、戴宽檐帽子、打伞等），避免刺激因素（避免使用pH值呈现出碱性、含酒精的洗护产品，冷、热、风吹及出汗等刺激），减少情绪波动，进行压力管理。联合壬二酸治疗组采用外用15%壬二酸凝胶（成都卓阳生物科技有限公司，川G妆网备字2018003525）联合口服盐酸多西环素（昆山永信药品工业有限公司，国药准字H20030627），0.1 g/次，1次/d；羟氯喹（上海上药中西制药有限公司，国药准字H19990263），0.2 g/次，2次/d。传统治疗组只使用系统用药，盐酸多西环素和羟氯喹，用药与联合壬二酸治疗组相同。两组均治疗12 周，然后继续随访12 周，评价复发率。壬二酸凝胶使用方法如下：每日早晚各1次，适量薄涂在面部隆突部位，两组患者在治疗6周、12周均做肝肾功能和血常规检查，目前未发现异常。

1.2.2 临床评估和疗效观察

在整个观察过程中，所有患者都每隔6 周进行1 次临床评估。由两名相同的医师根据患者VISIA照片在治疗前、治疗中和治疗后对患者面部红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱［8，14］及生活质量［15］等情况进行评分（表1）。计算疗效指数的公式是：（治疗前的总积分-治疗后的总积分）/ 治疗前的总积分×100%［12］。治愈：疗效指数≥90%；显效：疗效指数为60%～＜90%；有效：疗效指数20%～＜60%；无效：疗效指数＜20%。有效率=（治愈+显效）例数/总例数×100%。同时在患者每次就诊时询问并详细记录各种药物在治疗期间出现的相关不良反应。

表1 红斑毛细血管扩张及丘疹脓疱症状评分标准

1.2.3 复发率

两组患者均进行12周治疗，然后通过电话加部分面诊继续随访12 周，在4 周、8 周、12 周后分别统计两组患者的复发人数并进行分析。

1.3 统计学方法

采用Graphpad Prism8.0 软件进行统计学分析，计量资料符合正态分布，用均数±标准差（）表示，两组评分比较采用独立样本的t检验；不符合正态分布的计量资料用中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示，采用独立样本Mann-whitney 检测；计数资料使用χ2检验，复发率采用Log-rank 检验分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

两组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表2 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者不同临床症状治疗前、中、后评分比较

联合壬二酸治疗组和传统治疗组患者的症状评分（红斑、毛细血管扩张、丘疹脓疱）在治疗中和治疗后均有下降，但两者的临床症状评分比较差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。

表3 两组患者症状治疗前、中、后评分比较 ［分，M（P25，P75）］

两组患者红斑、毛细血管扩张、丘疹脓疱症状总积分在临床治疗中和治疗后也均减少（表4）。两组患者临床症状总积分在治疗前和治疗中比较差异无统计学意义，但两者临床症状总积分在治疗后和治疗前后差值上差异有统计学意义（P均＜0.05），可见联合壬二酸治疗组的治疗效果明显高于传统治疗组。

表4 两组患者治疗前中后评分及临床疗效比较

2.3 两组患者治疗有效率比较

在有效率方面，联合壬二酸治疗组为91.67%，传统治疗组为70.37%，两组差异有统计学意义（P＜0.05，表4）。联合壬二酸治疗组典型病例见图1和图2。

图1 壬二酸治疗组典型病例1治疗前、中、后的照片

图2 壬二酸治疗组典型病例2治疗前、中、后的照片

2.4 两组患者治疗前、中、后生活质量评分（dermatology life quality index，DLQI）比较

两组研究对象的DLQI 在治疗中、治疗后均明显下降；且两组治疗后及治疗前后DLQI 差值差异均具有明显统计学意义（P＜0.05，表5），由此可见联合壬二酸治疗组可更明显改善患者的生活质量。

表5 两组患者皮肤病DLQI评分 ［分，M（P25，P75）］

2.5 两组患者复发率比较

两组均经过12周治疗，然后通过电话加部分面诊继续随访12 周。联合壬二酸治疗组48 例中，随访4 周复发0 例，8 周复发1 例，复发率为2.08%，12周有3例复发，复发率为6.25%；传统治疗组54例中，随访4周复发2例，复发率为3.70%，8周复发3例，复发率为5.56%，12周有8 例复发，复发率为14.81%。两组进行复发率分析，差异有统计学意义（P=0.032）。

2.6 两组患者不良反应比较

联合壬二酸治疗组患者中有5例面部感到烧灼和干燥等不适，建议其加强保湿并改善使用壬二酸方法，即在护肤后局部点涂或通过逐渐延长使用壬二酸的时间来建立耐受，以上不良反应经改善外用壬二酸使用方法后好转；2 例出现轻度腹泻。传统治疗组患者中有3例出现腹泻不适的情况。以上不良反应症状轻微，患者可耐受并完成疗程，未发生其他明显的不良反应。

3 讨论

玫瑰痤疮好发于20～50 岁的成年人，据国外相关统计，仅在美国就有超过1 600 万人确诊患有玫瑰痤疮［16］。全世界的发病率估计超过5%［2］。玫瑰痤疮虽无生命危险，但可能引起患者程度不一的社会心理问题。玫瑰痤疮患者的抑郁和焦虑明显增加，甚至会影响患者的日常活动［17］。但其发病机制尚不明确；可能的机制是在遗传背景下，神经血管调节异常、炎症反应和皮肤屏障功能受损，三者相互作用而产生的慢性炎症性疾病［10］。该疾病的临床表现与症状多样，最常见的面部表现是阵发性潮红、红斑、毛细血管扩张、丘疹脓疱、烧灼感、干燥等；治疗采用一般护理、系统治疗（包括四环素、阿奇霉素、多西环素、异维A酸、甲硝唑、克拉霉素等）、局部治疗（包括15%壬二酸、1%伊维菌素乳膏、0.75%甲硝唑凝胶等）及物理治疗［包括强脉冲光（intense pulsed light，IPL）、磷酸氧钛钾激光（potassium titanlphosphate，KTP）、脉冲燃料激光（pulsed dye laser，PDL）等［18］］。有学者认为，丘疹脓疱型玫瑰痤疮是慢性复发性、损容性疾病，因此建议采用综合治疗［19］。

多西环素具有抗炎（非抗菌）活性，可通过抑制丘疹脓疱型玫瑰痤疮中的中性粒细胞活动和几种中性粒细胞的促炎过程［20］，来达到改善玫瑰痤疮患者的丘疹脓疱症状。但多西环素易发生耐药性和一定不良反应（如胃肠道不适、腹痛、腹泻）［5，10］。羟氯喹主要通过抑制免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞、B 细胞和T 细胞）的功能，减少促炎细胞因子的分泌等，从而发挥免疫调节剂的作用［21］。此外，羟氯喹还可能通过抑制肥大细胞浸润［22］、抑制血管生成［23］和保护细胞免受紫外线B（ultraviolet B，UVB）暴露等［24］而发挥作用，从而减轻丘疹脓疱型玫瑰痤疮皮损，改善丘疹脓疱型玫瑰痤疮红斑和炎性皮损［25］；但羟氯喹使用超过12个月可能会导致眼底视网膜病变［10-11］。为了减少系统用药的不良反应，指南建议外用联合治疗来提高疗效、减少不良反应［19］；患者的病情稳定后采用单一外用治疗进行长期维持治疗［20，26-27］。其中15%壬二酸凝胶外用是治疗玫瑰痤疮的一线治疗选择［18］。壬二酸是一种天然植物来源的饱和二羧酸；其主要通过抗炎和抗氧化作用来治疗玫瑰痤疮。壬二酸抗炎活性可能归因于其清除活性氧（reactive oxygen species，ROS）的能力［28］：其通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）来实现抑制白介素1（interleukin，IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等表达；从而减少活性氧和炎性因子［29］。另外，玫瑰痤疮患者可产生过度的丝氨酸蛋白酶激肽释放酶5（Kallikrein-5，KLK5）［10，30-31］。而已有研究表明壬二酸可显著减少玫瑰痤疮患者KLK5 以及丝氨酸总蛋白酶活性；所以壬二酸能够在一定程度上改善玫瑰痤疮患者红斑毛细血管扩张和丘疹等症状［10，28，32］。

潘廷猛等［33］研究发现单用羟氯喹组的有效率58.62%，表明单用羟氯喹有效率低，羟氯喹治疗丘疹脓疱效果不佳的原因考虑与玫瑰痤疮发病与多种微生物（例如蠕形螨、痤疮丙酸杆菌等）感染有关。研究表明［34］，多西环素联合羟氯喹有效率76.9%，与本研究的有效率70.37%类似，与单纯羟氯喹治疗比较，疗效明显增加，表明多西环素和羟氯喹联合使用可提高玫瑰痤疮的疗效，但相关研究表明多西环素联合羟氯喹治疗组存在远期复发率高的问题，与本研究结果类似。本研究结果显示：联合壬二酸治疗组有效率（91.67%）明显高于传统多西环素和羟氯喹治疗组（70.37%），差异有统计学意义（P=0.007）。表明壬二酸联合多西环素、羟氯喹治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮，可以明显提高疗效，同时有效控制远期复发。

本研究两组患者的DLQI 评分显示：联合壬二酸治疗组治疗后DLQI及治疗前后DLQI差值均明显低于传统治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）；由此可见外用15%壬二酸凝胶联合盐酸多西环素和羟氯喹系统治疗可更明显改善患者的生活质量。此外，本研究两组共5例患者出现心理问题，具体表现为焦虑、烦躁。在出现心理问题时患者症状加重，表现为面部潮红、热烫感，甚至因焦虑而彻夜难眠，建议患者进行心理门诊咨询及评估，必要时予以系统服药干预，患者在咨询沟通后焦虑、烦躁缓解。因此，尽管玫瑰痤疮不威胁生命，却影响患者的生活及心理健康，治疗的同时要关注患者心理健康。

本研究中，两组患者治疗12周后通过电话加部分面诊继续随访12 周，联合壬二酸治疗组随访前4 周无人复发，8 周1 例复发，12 周3 例复发，共4 例复发，复发率为8.33%；传统治疗组随访4 周2 例复发，8周3例复发，12周例复发，共13例复发，复发率为24.07%；差异有统计学意义（P=0.032）。由此可见15%壬二酸凝胶联合羟氯喹和盐酸多西环素的治疗方案复发率更低。从复发时间来分析，联合壬二酸治疗组的患者，复发时间延长，复发率较低；同时没有观察到明显不良反应，提示安全性好。

本研究中，两组患者的不适表现主要是口服用药导致的胃肠道不适和外用壬二酸引起的灼烧感和干燥症状。胃肠道不适未经处理，自行缓解；壬二酸引起的不适症状经改良外用壬二酸使用方法后好转，未予特殊处理。由此可见15%壬二酸凝胶联合羟氯喹和盐酸多西环素的治疗是安全的，无明显严重不良反应。

15%壬二酸凝胶联合羟氯喹、盐酸多西环素治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮安全、有效、复发率低，可以明显改善患者的生活质量，是丘疹脓疱型玫瑰痤疮安全而有效的治疗方法。但本研究由于样本量较小，随访时间较短等不足，有待进一步完善，以期为临床丘疹脓疱型玫瑰痤疮的治疗提供新的治疗方案。