育龄期女性卵巢子宫内膜异位囊肿恶变的高危因素研究

钱欢欢，林明娟，朱 姝，徐 炜，戴辉华，王秀丽

南京医科大学第一附属医院妇科，江苏 南京 210036

子宫内膜异位症（endometriosis，EMS）是常见的妇科疾病之一，育龄期女性的患病率为10%～15%。卵巢型EMS 是EMS 中最常见的类型，发生恶变的EMS 患者中80%以上都是卵巢型EMS。EMS 虽然恶变率不到1%，但一旦恶变，最常见的病理类型是卵巢透明细胞癌，预后差，死亡率高。因此，重视EMS 发生恶变的高危因素对临床治疗和随访监测具有重要意义［1-2］。目前国内外针对EMS恶变临床高危因素的研究多集中于在卵巢癌病例中回顾性分析合并EMS的患者资料。2018年台湾Chiang等［3］研究分析了EMS患者发生恶变的流行病学特征，结果发现年龄增长、收入过高或过低、压力大、盆腔炎和育龄期延后是内异症恶变的高危因素。但这项研究并未分析EMS 发生恶变的临床高危因素。日本学者Kobayashi 等［4］对6 398例全年龄层的卵巢子宫内膜异位囊肿（ovarian endometriosis cyst，OEM）患者进行了平均时间长达12.8年的前瞻性随访研究，结果认为年龄≥45岁的绝经期女性、囊肿直径≥9 cm是OEM恶变的高危因素。国内1项研究对45岁以上的子宫内膜异位症相关卵巢癌（endometriosis-associated ovarian cancer，EAOC）患者与OEM 患者进行了回顾性分析，认为绝经期女性、囊肿直径≥8 cm、合并子宫内膜病变是OEM恶变的临床高危因素［5］。但是，EMS 主要的发病人群为18～48 岁的育龄期女性，国内外尚无针对育龄期OEM 患者恶变高危因素的大样本研究。本研究通过对比研究1 835 例育龄期OEM患者和31例育龄期EAOC患者的临床资料，分析育龄期OEM女性发生恶变的临床高危因素，以期为临床诊治和随访EMS患者提供理论依据。

1 对象和方法

1.1 对象

2012 年1 月1 日—2017 年12 月31 日因患卵巢囊肿就诊于南京医科大学第一附属医院妇产科接受手术治疗的育龄期患者1 866例（18～48岁，排除该年龄段中的绝经期女性，排除病史不全、合并其他恶性肿瘤史病例），其中1 835 例术后病理确诊为OEM，31 例病理确诊为EAOC，所有病例的病理诊断均经过南京医科大学第一附属医院两位以上有经验的病理科医生确认，EAOC根据Van Gorp标准进行诊断。

Van Gorp标准［6］：A类，卵巢癌与EMS发生在同侧卵巢，且存在着病理连续性；B 类，卵巢癌与EMS发生在同侧卵巢，并不存在着病理连续性；C 类，卵巢癌与EMS 发生在不同侧卵巢或EMS 发生在包括子宫、输卵管、宫旁组织、肠道、腹膜、子宫骶韧带等性腺外器官。

1.2 方法

南京医大学第一附属医院病案室查阅患者病例资料，根据患者的病史采集情况，收集如下信息。①患者基本信息：年龄；②月经史及婚育史：月经周期、孕产次；③既往子宫附件手术史；④临床辅助检查：血清肿瘤标志物水平、盆腔超声检查；⑤手术情况：手术方式、术中情况和病理报告。

1.3 统计学方法

利用SPSS22.0 统计软件对患者的临床资料进行数据统计分析。正态计量资料以均数±标准差（）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验；对单因素分析有意义的因素进行多因素的Logistic 回归分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。利用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）评价模型预测的精度。

2 结果

2.1 单因素分析结果

单因素分析结果（表1）显示：年龄≥40 岁、月经周期缩短、肿瘤直径≥7.5 cm、B 超图像见卵巢囊肿囊壁有乳头状结构、单侧囊肿、合并子宫肌瘤是育龄期OEM 恶变的危险因素；未产、痛经是育龄期OEM恶变的保护因素；CA125水平、卵巢手术操作史与育龄期OEM的恶变没有相关性。

表1 EAOC与OEM单因素对比研究结果

2.2 多因素Logistic回归分析结果

对所有单因素分析中有统计学差异的数据进行多因素Logistic 分析，结果如表2 所示：患者年龄≥40岁、月经频发、囊肿直径≥7.5 cm、超声检查见囊壁有乳头状结构、单侧囊肿、合并子宫肌瘤是育龄期OEM恶变的独立影响因素。

表2 EAOC与OEM多因素对比研究结果

2.3 ROC曲线分析

根据多因素分析的结果，构造ROC曲线（图1），该曲线（年龄、月经、B 超图像、囊肿直径、合并子宫肌瘤、囊肿位置）AUC 0.916，95%CI：0.857～0.974，P＜0.001，对于预测育龄期OEM 恶变的准确率为84.2%，灵敏度为87.1%，特异度为84.2%。

图1 ROC曲线分析

3 讨论

自1925年发现首例EMS恶变的病例以来，国内、外学者对OEM 恶变的高危因素进行了多年研究［7］。作为对既往研究的补充，本研究分析了育龄期（18～48岁）OEM女性发生卵巢癌的临床高危因素。结果显示，育龄期OEM 的恶变率为1.67%，高于既往研究所报道的EMS 恶变率（＜1%）。Stern 等［8］发现OEM的恶变率显著高于其他部位EMS的恶变率，本研究仅针对OEM的恶变率进行研究，这可能是本研究结果高于既往EMS 恶变率的原因。另外，EAOC严格的诊断标准认为：恶变成分与EMS成分存在于同一病变中，并且存在病理连续性。本研究中EAOC的诊断采用Van Gorp诊断标准，在31例EAOC患者中，有16 例患者属于Van GorpA 类，即严格符合Sampson 及Scott 的诊断标准；5 例患者为Van GorpB类，即卵巢子宫内膜异位灶与卵巢癌恶性成分存在于同侧卵巢，但是不具有病理学的连续性；10 例患者属于Van GorpC 类，及卵巢癌同时合并有盆腔EMS病灶，从而导致EAOC组病例数增多，恶变率高于既往研究。

1 项针对45 岁以上的EAOC 患者与OEM 患者的回顾性分析结果认为，绝经期女性是OEM恶变的临床高危因素［5］。我们对育龄期OEM 女性的分析结果显示，OEM 的平均年龄为（33.1±7.2）岁，EAOC患者的平均年龄为（40.3±10.1）岁，年龄≥40 岁是育龄期OEM 恶变的独立高危因素。对于≥40 岁的育龄期OEM女性，需要警惕囊肿恶变的风险。

Sampson所提出的经血逆流学说是EMS公认的最主要的病因学说。本研究发现月经频发的育龄期OEM 患者其EMS 囊肿恶变的风险较月经周期≥21 d的患者增加5.20倍。分析原因可能是月经频发患者的经血逆流次数增加，进而促进了EMS病灶的形成和发展，增加了恶变的风险。

目前国内外研究均认为囊肿直径是影响OEM 恶变的独立高危因素。超声检查提示囊肿直径≥7.9～9.0 cm 时需要警惕OEM 发生恶变的可能。本研究通过多因素回归分析和ROC曲线分析发现，超声检查囊肿直径≥7.5 cm是影响育龄期OEM恶变的独立影响因素。与囊肿直径＜7.5 cm 的OEM 相比，囊肿直径≥7.5 cm 的育龄期OEM 恶变风险增加了6.06倍。本研究结果与既往研究结果相似，提示我们对于囊肿直径较大的育龄期OEM 患者应谨慎选择保守治疗。

根据临床超声评分系统，B 超影像提示囊壁有乳头状结构是考虑囊肿恶变的高危因素。本研究结果显示，B 超图像提示囊壁有乳头是显著影响育龄期OEM 恶变的独立高危因素。囊壁有乳头的育龄期OEM恶变的风险增加了26.52倍。上述结果提示我们在临床工作中，对于囊壁有乳头的育龄期OEM需要警惕其恶变潜能，及早进行手术干预。

本研究EAOC 组中单侧发病的患者比例为90.3%，与OEM组有着显著的差异，且多因素分析提示单侧发病是OEM 恶变的独立影响因素，增加了4.17倍的恶变风险。我们推测EAOC的单侧发病可能与OEM 的单侧发病有关，在发生转移和扩散之前，恶性成分仅局限于囊肿内部生长。

关于合并子宫肌瘤对OEM恶变的影响，现阶段的研究较少。2017 年进行的流行病学研究认为合并子宫肌瘤或子宫腺肌病对OEM 的恶变并无显著影响［5］。本研究结果显示，合并子宫肌瘤的育龄期OEM 患者恶变风险增加了2.92 倍，是育龄期OEM恶变的独立影响因素。我们推测这可能是由于内异症、子宫肌瘤、子宫腺肌瘤均是雌激素依赖性疾病，但是在本研究中，子宫肌瘤与子宫腺肌症仅根据B超影像进行诊断，这可能导致了部分子宫腺肌瘤被误诊为子宫肌瘤，从而影响研究结果，故本研究结论还需进一步的观察和分析。

有关血清CA125水平预测EAOC的价值现仍存在着争议，本研究中，EAOC组和OEM组血清CA125水平比较无显著差异，表明CA125的水平对于EMS的恶变无显著影响，这与既往大多数研究的结果相似。但Kobayashi等［4］认为在恶变发生前的很长一段时间里，血清CA125的水平存在着上升趋势。1项研究对1 例初次手术时CA125＞1 000 U/mL 但病理诊断为良性EMS的患者进行追踪随访，发现患者在几年后死于广泛转移的卵巢透明细胞癌。因此对于无生育要求的女性，即使是在最初手术中只是发现了EMS，如果术前CA125水平呈上升趋势或是处于较高的状态，仍建议行根治性手术。近年来，人附睾蛋白4（humanepididy-misprotein 4，HE4）等肿瘤指标结合CA125 用于盆腔良恶性肿瘤的诊断研究逐渐深入［10］，其在鉴别诊断及术后检测中的优越性逐渐显现。本研究中联合检测了HE4 和CA125 的OEM患者数量尚不多，待扩大此类患者的样本数量后，我们将进一步分析血清CA125和HE4水平在预测育龄期女性OEM恶变中的价值。

生育史对OEM 恶变的影响目前仍存在争议。目前大多数研究都认为因EMS 导致的原发不孕患者罹患卵巢癌的风险增加了3～5倍。本研究单因素分析结果显示，无生育史的OEM 患者恶变风险降低，多因素回归分析结果显示，生育史对育龄期OEM 的恶变并无显著影响。这一结果与既往研究结果冲突，因此需要进一步的研究探索。

痛经是育龄期EMS 患者最常见的临床症状。本研究结果显示，痛经是OEM恶变的保护因素。这与其他的研究结论相一致［5］。分析痛经是OEM 恶变保护因素的原因在于，由于痛经症状的存在，促使患者及早诊治，使OEM在恶变之前就得到了有效的手术干预。

本研究通过多因素分析得到了对育龄期OEM恶变具有独立影响作用的因素，并构造了ROC疾病预测模型，预测OEM 恶变的准确率为84.2%，灵敏度为87.1%，特异度为84.2%。这一结果提示，年龄≥40 岁、月经频发、超声检查见囊壁有乳头状结构、囊肿直径≥7.5 cm、单侧囊肿、合并子宫肌瘤是育龄期OEM恶变的独立影响因素。在临床工作中，对具有以上高危因素的OEM患者要提高警惕，尽早诊治，可以减少EAOC的发生，改善患者预后。