基于可得数据的乳腺癌患者静脉血栓栓塞症风险因素识别及预测模型构建

任晓佳，刘俊卿，耿晓晴*，刘权宸，张朋柱

1上海交通大学安泰经济与管理学院，上海 200030；2天津医科大学肿瘤医院，国家肿瘤临床医学研究中心、天津市肿瘤防治重点实验室、天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津 300060

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包含深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）两种类型，是恶性肿瘤的并发症之一，也是导致恶性肿瘤患者疾病进展的重要因素。在恶性肿瘤患者中，VTE 发病率超过1%，并随肿瘤类型和病程的不同而变化［1-2］。研究表明，乳腺癌患者在确诊VTE 后短期死亡率显著上升［3］。同时，在VTE 患者中，乳腺癌患者占比较大［4］。因此，对乳腺癌患者进行VTE风险预测具有重要意义。

乳腺癌患者是否患VTE 与其个人因素（并发症、血栓病史等）、肿瘤相关因素（大小、分期等）、治疗相关因素（手术、化疗等）、血液指标相关因素（血小板、白细胞等）及其他生物指标因素（D-二聚体等）有关［5］。基于这些可能的风险因素，研究人员开发了适用于不同情形的VTE风险预测量表，主要包括：Caprini量表［6］、Padua量表［7］，Autar量表［8］，Wells量表［9］、RAP评分等。已有研究表明，Caprini量表在乳腺癌VTE 患者中的风险预测结果准确性较低［10-11］。Padua 量表主要适用于内科患者的VTE 风险预测，由于其对VTE风险等级的划分粒度较粗（低危和高危），在乳腺癌患者VTE 风险预测中的作用仍然十分有限。Autar 量表在骨科术后患者VTE 风险预测中的应用效果较好［12］，但在乳腺癌患者中的预测效果仍缺乏有效验证。RAP量表则主要用于创伤患者的VTE风险预测，且需要更多的验证研究［13］。

综上，虽然目前研究人员针对不同情形开发了多类VTE风险预测量表，但这些量表由于缺乏进一步的有效性验证，对于乳腺癌患者的适用性较低；其次，这些量表都是国外研究人员结合其国家医疗卫生条件开发的，是否适用于我国医疗环境仍有待验证；再次，这些量表中的指标繁多，现实情况下难以一次全面掌握，在VTE和非VTE患者中的显著性更是鲜有学者研究。因此，本文针对现有研究的不足，利用多年积累的可得数据，分析了现有风险因素在乳腺癌VTE 和乳腺癌非VTE 患者间的显著性差异，并在此基础上进一步构建了针对乳腺癌患者的VTE风险预测模型。

1 资料和方法

1.1 资料

选取2017—2020 年天津医科大学肿瘤医院部分住院患者共计548 例，其中包含确诊乳腺癌并同时确诊VTE的VTE患者274例，确诊乳腺癌且未确诊VTE的非VTE患者274例。所有患者的数据均经过脱敏处理。

由于患者每次住院并不一定会检查所有的相关检验项目，因此，实际情况中想要获取某一位患者的所有相关指标几乎不可能。经过前期复杂的数据预处理工作，可以提取出以下3个方面共计10个可得指标。包括人口统计学指标：年龄、体重、体重指数（body mass index，BMI）；病史：是否患糖尿病、是否有手术史；血液指标：D-二聚体水平、脂蛋白、血浆蛋白C活性、血小板计数、C-反应蛋白。其中是否患糖尿病、是否有手术史为序数变量，1代表否，2代表是。其余变量为连续数值型变量，其值代表该变量的具体数值。本研究中所用到的数据已经全部经过脱敏处理，形成无法辨认身份的实验数据。同时，本研究对实验数据进行了严格保密，不会用于研究外的其他用途。

1.2 方法

阅读分析现有文献，总结出可能影响乳腺癌患者是否患VTE的指标集合，并与目前医院信息系统中的可得指标取并集，得到10个相关风险指标。采用SPSS 19.0 统计软件进行数据分析。描述性统计分析给出样本的中位数（四分位数）［M（P25，P75）］、正常值区间。采用非参数检验（曼-惠特尼U检验）探索乳腺癌VTE 患者和非VTE 患者在各指标方面是否有显著性差异，P＜0.05 为差异具有统计学意义。采用Logistic回归方法，以548例样本中的500例作为训练集，构建乳腺癌患者VTE风险预测模型，并用剩余的48 例样本组成的测试集测试模型的预测能力。同时，结合曼-惠特尼U检验得到的指标显著性结果进行校验和讨论。

2 结果

2.1 乳腺癌患者VTE风险因素识别

对现有可得指标中可能的VTE 风险因素进行识别，探索乳腺癌VTE患者与非VTE患者在这10个指标方面是否具有显著性差异，从而为进一步的预测模型构建提供依据。首先，对10个指标中的连续数值型指标进行正态性检验，结果显示被检验指标均不服从正态分布，不满足参数检验的条件，也不宜采用均值、方差等描述。因此，从中位数（四分位数）、正常值区间两个角度描述各指标（表1）。采用同时适用于非正态分布变量及二分类变量的非参数检验（曼-惠特尼U检验）方法比较各指标在VTE患者与非VTE 患者间是否具有显著性差异。将各指标按照正常值百分比由低到高排序，依次为：BMI（46.72%）、脂蛋白（54.56%）、D-二聚体水平（62.59%）、血小板计数（88.32%）、血浆蛋白C 活性（93.25%）、C-反应蛋白（95.44%）。VTE 组及非VTE组各指标比较见表2。体重、是否有手术史、D-二聚体水平、脂蛋白、血浆蛋白C 活性、C-反应蛋白指标在VTE 和非VTE 患者间差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

表1 各指标描述性统计结果及正常值区间（n=548）

表2 两组各指标非参数检验（曼-惠特尼U检验）结果

2.2 乳腺癌患者VTE风险预测模型构建

基于提取出的10 个可得指标，利用Logistic 回归构建VTE风险预测模型。一方面，利用模型拟合系数的显著性检验进一步验证上述关于乳腺癌患者VTE 风险因素识别结果，另一方面，也可以利用Logistic 回归模型良好的预测功能来对乳腺癌患者罹患VTE的风险进行预测，从而更好地协助医生从乳腺癌患者中尽快识别潜在的VTE风险个体，完善患者的诊治过程。

采用SPSS 19.0 统计软件对500 个样本组成的训练集数据进行Logistic回归分析，并选择前向逐步回归进行变量筛选。表3 显示了Baseline 模型的预测结果。Baseline 拟合的是不包含任何自变量只有常数项的无效模型。在Baseline 模型中，总预测准确率为50.6%。

表3 Baseline模型预测结果 （n=500）

表4显示了尚未纳入模型方程的变量及其比分检验结果，所做的检验是分别将这些变量纳入方程，检验方程的改变是否有统计学意义。在P＜0.001的显著性水平下，此检验结果有5个变量是显著的。说明将是否有手术史、D-二聚体水平、脂蛋白、血浆蛋白C活性、C-反应蛋白这5个变量分别纳入方程，方程的改变是有统计学意义的，且总的统计量也有统计学意义。

表4 尚未纳入模型方程的变量及其比分检验结果（n=500）

逐步向前回归法是从表4中P值最小的变量开始，逐个将其纳入模型，以模型的极大似然函数值最大为目标，以最后一步的入选变量作为最终结果。利用前向逐步回归进行变量筛选，得到最终的回归模型。其中，最终模型的H-L 检验P=0.192＞0.05，反映出该模型的拟合结果较为理想（表5）。

表5 Logistic回归结果 （n=500）

将48 个样本组成的测试集数据代入拟合得到的最终模型中去，衡量模型的预测能力。当计算所得概率大于或等于0.5 时，即预测该患者患有VTE，否则预测该患者未患VTE。模型的预测结果如表6所示。在该测试集中，模型的预测结果较好，总准确率为72.92%，灵敏度为70.37%，特异度为76.20%。最后，再采用k 折交叉验证的方式，取k=10，可以得到十折交叉验证的平均准确率为75.36%，说明模型在现有数据集上的稳健性较好，泛化能力较强。

表6 Logistic模型预测结果 （n=48）

3 讨论

本研究中样本年龄最小28 岁，最大为84 岁。因此，所选取的研究样本年龄范围分布较广且主要人群为中年人（第一四分位数=49.00）。同时，根据WHO对于BMI的划分标准，18.5～＜25.0 kg/m2为正常范围，BMI≥25 kg/m2为超重。由于BMI的第一四分位数为22.89 kg/m2，中位数为25.26 kg/m2，所以超过一半的样本偏重。

非参数检验结果可以看出，就人口统计学指标来说，乳腺癌VTE 患者与非VTE 患者在年龄、BMI这两个变量上的差异均不显著，在体重上有显著性差异。已有相关研究证明年龄、BMI 是晚期乳腺癌患者化疗后发生DVT 的危险因素［14-15］，而本文分析结果显示VTE 患者和非VTE 患者在这些指标间并无差异。究其原因，可能是由于本研究的样本选择偏差造成的：虽然所选取的研究样本年龄范围分布较广，但主要人群仍以中年人为主，这就使得VTE组和非VTE组间的年龄差距不大，从而导致分析结果不显著。而从BMI 的中位数可以看出，样本人群普遍偏重，因此，BMI的分析结果也不显著。就病史相关指标来说，本文只统计了是否患糖尿病、是否有手术史这两个指标。其中是否患糖尿病这一指标在两组间并无显著性差异，而是否有手术史在VTE 组和非VTE 组间具有显著性差异。乳腺癌VTE患者与非VTE患者在血液指标方面（血小板计数除外）的差异均有统计学意义（P＜0.001），与已有研究的部分结果一致［11，16］。这一方面说明血液检验非常重要，想要区别VTE 患者和非VTE 患者，最好的方式就是查看患者VTE 相关血液指标是否正常。另一方面也说明血小板计数在区别VTE 和非VTE 患者中的作用不大，可以不用作为风险预测模型的主要风险因素。

Logistic 回归模型最终筛选出的危险因素有5 个。其中，变量系数的显著性结果检验值小于0.05 说明对应自变量的系数具有统计意义，对因变量（是否患有VTE）不同分类水平的变化有显著影响。需要注意的是，虽然是否有手术史这一变量的系数检验结果并不显著，但它仍然被纳入了最终的回归模型中，说明该变量对于模型的极大似然函数值有贡献，对提升模型整体的预测精度有影响，因此仍然应该被考虑作为风险因素之一被纳入到预测模型中去。

本文基于可得数据对于乳腺癌患者可能的VTE风险因素进行了识别，并利用Logistic回归构建了乳腺癌患者VTE风险预测模型。研究结果表明，是否有手术史、D-二聚体水平、脂蛋白、血浆蛋白C活性、C-反应蛋白是乳腺癌患者发生VTE的重要风险因素，基于这些风险因素构建Logistic 回归模型，十折交叉验证的平均预测准确率为75.36%。本文的优点主要有：①切合实际情况。本文所用研究数据所涵盖的指标均为医院中检测的常用指标，检测患者量较多，相比其他量表较易于得到，因而模型适用范围较广。②更好地适用于住院患者。虽然VTE 患者在年龄、BMI 等特征上与大众群体有较大差异（VTE 患者多为中老年、体重较重人群），但医院住院患者本身即存在年龄较大、较重等特征，因此不应将年龄、BMI 等特征作为医院内VTE 风险预测的重要依据，这与本文提出的模型结论一致。③预测模型的效果较好。本文认为乳腺癌患者发生VTE 的重要风险因素有手术史和相关血液指标等，这与主流研究的观点相一致，而且模型预测准确率较高，对辅助临床医生诊断等有积极作用。