环境与儿童健康研究的设计：现状与发展

周志俊，陶芳标

1.复旦大学公共卫生学院/公共卫生安全教育部重点实验室，上海 200032

2.安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系/出生人口健康教育部重点实验室/人口健康与优生安徽省重点实验室/国家卫生健康委配子及生殖道异常研究重点实验室，安徽 合肥 230032

儿童健康是全民健康的基础，是经济社会可持续发展的重要保障。近几十年来，尽管全球儿童健康状况得到明显改善，但可持续发展目标中儿童健康指标的进展目前处于停滞不前的状态。随着工业化进程的快速发展，生态环境发生了改变，儿童青少年疾病谱不断重构，儿童青少年健康面临一系列新的威胁，包括气候变化、环境污染、不良生活方式和饮食、伤害和暴力等。人类在早期发育过程中经历不良环境因素，可导致子代组织器官在结构和功能上发生永久性或程序性改变，甚至影响成年期慢性非传染性疾病的发生和发展［1］。因此，为进一步提高儿童健康水平，开展环境与儿童健康的相关研究至关重要，其研究结果的论证力度也备受关注。

1 横断面调查设计的环境风险因素与儿童健康研究

环境污染物包括空气污染物、重金属、内分泌干扰物（endocrine disrupting compounds，EDCs）等，对儿童的出生结局、生长发育、过敏性疾病、神经发育和行为问题等产生影响［2］。横断面研究通过描述所研究的疾病或健康状况以及相关因素在调查人群中的分布，并按不同因素的暴露特征或疾病状态进行比较分析，从而建立病因假设。这种研究设计往往是环境风险因素与儿童健康研究的第一步。

1.1 空气污染

空气污染是影响儿童健康的最主要的环境风险因素，分为室外和室内空气污染。室外空气污染多是交通污染和工业废气，包括颗粒物（particulate matter，PM）、二氧化氮（nitrogen dioxide，NO2）、二氧化硫（sulfur dioxide，SO2）、臭氧（ozone，O3）等；室内空气污染多指二手烟雾（second hand smoke，SHS）。澳大利亚儿童健康与空气污染研究（Australian Child Health and Air Pollution Study，ACHAPS）显示，NO2浓度增加与儿童哮喘的患病率增加相关，且与儿童肺功能的下降相关［3］。中国一项大型横断面调查发现，大气PM 水平与儿童代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）的患病率呈正相关，与腹部肥胖、空腹血糖升高相关，但未发现与儿童血压升高有关［4］。另一项中国东北七城市（Seven Northeast Cities，SNEC）的横断面研究结果与前一项研究不同，该研究发现O3和PM10浓度与儿童血压呈正相关，NO2浓度与男童血压呈正相关［5］。

1.2 重金属

重金属如铅、镉、锰、汞等通过污染水土和食物进入人体，可在血液和尿液中检出，甚至可以通过胎盘屏障。多项研究发现重金属影响儿童身心健康，如儿童龋齿、注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）、神经发育受损、智力低下等［6-9］。

1.3 环境EDCs

通过干扰激素功能，引起人群可逆性或不可逆性生物学效应的环境化合物被称为环境EDCs，包括邻苯二甲酸酯、双酚A、多环芳烃、持久性有机污染物（persistent organic pollutants，POPs）、有机氯农药（organochlorine pesticides，OCPs）、多溴二苯醚（polybrominated diphenyl ethers，PBDEs）、全氟化合物（perfluorinated compounds，PFCs）等。美国的全国健康和营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）研究显示，酚类化合物可能与女童初潮年龄提前有关［10］。Hendryx 等［11］发现，6～19 岁年龄组儿童青少年尿中总多环芳烃代谢物与较高的体重指数（body mass index，BMI）有关，而其他年龄组并未发现此关联。韩国两项横断面调查表明，EDCs 可能会影响儿童神经行为发育，如邻苯二甲酸酯代谢物浓度与儿童智商（intelligence quotient，IQ）、词汇得分呈负相关［12］；双酚A 也与学习障碍评估量表（Learning Disability Evaluation Scale，LDES）中学习能力呈负相关，同时与Achenbach 儿童行为量表（Child Behavior Checklist，CBCL）得分呈正相关［13］。美国俄亥俄州一项研究发现，全氟辛酸（perfluorooctanoic acid，PFOA）第二四分位数组儿童的ADHD 患病率较第一四分位数组高，而第四四分位数组儿童的ADHD 患病率较第一四分位数组低，呈现先升后降的趋势，可能是因为横断面调查未发现PFOA 暴露与ADHD内在的关联［14］。

1.4 不足之处

横断面调查的样本来自一般人群，具有较好的代表性，并且可同时观测多种风险因素对健康的影响。但横断面研究结果难以确定因果关系，可能会出现双向关联，得出的结论可靠性相比于分析性研究较低，还可能出现结果不一致的现象，如上述空气污染与儿童血压的研究［4-5］。同时，一些横断面研究往往仅测量某一时点暴露或某一种暴露，未考虑时间效应和可能的混合暴露效应。

2 病例对照设计的环境与儿童健康研究

病例对照研究是根据疾病状态招募受试者，收集病例和对照过去的暴露情况，并进行比较，以评估暴露与疾病之间的关系；是一种回顾性的、由结果探索病因的研究方法，是在健康问题出现之后去追溯假定病因（如环境和遗传因素）的方法。

2.1 空气污染

不同国家研究了空气污染与出生缺陷、哮喘、神经发育和行为问题的关系。丹麦的一项病例对照研究表明儿童暴露于高水平PM2.5比未暴露儿童更有可能患哮喘和持续性喘息［15］。中国东北的一项基于人群的病例对照研究结果发现，母亲孕前和孕早期暴露于PM10与胎儿多指和并指的发生风险增加有关［16］。伊朗的一项研究显示儿童暴露于PM10、SO2、苯、甲苯、乙苯等空气污染物与孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）的发生风险无关［17］。另一项来自韩国的基于社区的病例对照研究提示儿童暴露于SHS 与儿童多动/冲动行为问题相关［18］。

2.2 重金属

上述韩国的社区研究同时发现即使是低水平血铅也会与儿童注意力不集中相关，并与SHS 协同作用增加儿童ADHD 的发生风险［18］。此外，中国湖北的一项病例对照研究表明母亲孕期暴露于较高水平铬可能会增加婴儿低出生体重（low birth weight，LBW）的发生风险，且这种关联在女婴中更显著［19］。

2.3 环境EDCs

丹麦一项研究显示羊水中全氟烷基物质（perfluoroalkyl substances，PFASs）水平和儿童ASD发生风险呈负相关，这可能与PFASs 具有弱雌激素作用和抗雄激素作用有关［20］。西班牙一项采用新生儿纸血片进行的病例对照研究表明，PFASs 与婴儿LBW相关，但未发现其与婴儿18月龄体重的关联［21］。加拿大的一项研究表明孕妇暴露于三种BDEs（BDE-99，BDE-100，BDE-154）可能与男婴睾丸异常迁移有关［22］。中国的一项研究显示儿童暴露于邻苯二甲酸酯可能会导致ADHD 和内外化行为问题［23］。另一项中国台湾的研究显示PFCs暴露与儿童哮喘相关［24］。

2.4 不足之处

综上，虽然病例对照研究相对省力、省时间，并且较易于组织实施，但是仍存在以下局限性：（1）选择研究对象（病例和对照）时，难以避免选择偏倚；（2）获取以往信息时，难以避免回忆偏倚，特别是母亲在回忆孕前和孕期暴露危险因素信息时；（3）暴露与结局的时间先后常难以判断，所得结论仍需队列研究或者动物实验验证。

3 出生队列，为评价环境与儿童健康关系提供高质量科学证据

3.1 出生队列设计特点

出生队列研究是队列研究的一种特殊类型，它以出生人群（含母婴亲子对）为队列起点，研究生命早期和生命不同阶段多种暴露，环境与遗传因素交互作用和多种健康结局的关联效应［25］。与临床试验研究设计不同之处在于，出生队列研究设计既没有对参与者进行干预、治疗或暴露，也没有指定参照组，在结局发生之前队列就已经确定，进而可判定暴露与结局之间的因果关联；同时，在一定程度上减少了回忆偏倚。值得关注的是，出生队列研究耗费的人力、时间和经费等成本较高，需要通过相对较长的随访时间获取结局数据，且不适用于研究罕见疾病的病因，但其产出的研究结果比回顾性研究/横断面研究结果的论证强度更高。尽管随机双盲对照试验是因果关系论证强度最高的研究类型，但其并不适用于暴露对人体存在危害的情况。因此，基于出生队列研究，有利于识别生命历程中健康和疾病的潜在因果关联机制，为制定儿童青少年相关公共卫生政策提供循证依据，确保儿童青少年当下和未来健康。

3.2 国内外丰富的出生队列研究

目前，国内外出生队列研究非常丰富，尤其值得关注，包括世界上最早建立的出生队列即英国赫特福特郡出生队列（Hertfordshire Cohort Study，HCS）［26］、目前规模较大的丹麦国家出生队列（Danish National Birth Cohort，DNBC）［27］和挪威母婴队列（Norwegian Mother and Child Cohort Study，MoBa）［28］、随访持续时间超过60年的英国儿童发育研究（National Child Development Study，NCDS）［29］、关注代与代之间健康的英国埃文郡亲子纵向队列研究（Avon Longitudinal Study of Parents and Children，ALSPAC）［30-31］等，这些出生队列研究各具特色，不同研究之间随访数据获取来源、随访年限和随访手段等均存在一定程度的差异。除上述丰富的国外出生队列，我国近年来也建立了许多优秀的出生队列，包括香港“九七”儿女出生队列（Children of 1997）［32］、中国—安徽出生队列（China-Anhui Birth Cohort Study，C-ABC）［33］、广 州 出生队列（Born in Guangzhou Cohort Study，BIGCS）［34］、上海优生儿童队列（Shanghai Birth Cohort，SBC）［35］等。尽管我国涌现了众多别具特色的出生队列，但总体出生队列建设比国外起步晚，不同信息系统之间联系不够紧密，出生队列信息和生物样本资源开放共享平台建设尚不完善，缺乏具有全国代表性的大样本、前瞻性、多中心出生队列，因此，我国出生队列建设仍需加强，为儿童青少年健康政策制定提供高质量研究证据。

3.3 基于出生队列的环境与儿童健康研究

据WHO 报道，全球每年约有170 万名5 岁以下儿童死于环境相关疾病［36］，环境与儿童健康息息相关。目前，基于出生队列的环境与儿童健康研究产出的研究成果不胜枚举，下面将对近年来具有公共卫生意义的部分出生队列研究进行举例（表1）。基于以上前瞻性出生队列研究，发现孕期和儿童期暴露于空气污染物、重金属、环境EDCs 等均会在一定程度上损害儿童健康，且危害可能具有远期效应。为从本质上降低儿童死于环境相关疾病的发生风险，需要基于论证强度较高，适用性广泛，具有代表性的高质量出生队列研究，将儿童健康置于社会发展的核心，制定公共卫生政策。

表1 环境与儿童健康的国内外出生队列研究节选Table 1 Representative domestic and foreign birth cohort studies on environment and children’s health

当前，我国尚缺乏高质量、大样本、有代表性的出生队列，给儿童健康相关的公共卫生政策和某些环境污染物限定水平标准的制定增加了难度。但是，我国在出生队列的建设方面也拥有独特的优势：（1）我国是人口大国，具备独特和较为完善的妇幼卫生制度和妇幼保健服务体系，为出生队列建设提供了研究平台；（2）《“十四·五”国家重点研发计划“生育健康及妇女儿童健康保障”重点专项》中强调加强妇女儿童健康保障，开展儿童健康促进与疾病防治研究，为前瞻性、大规模出生队列研究建设提供了强有力的政策和经费支撑；（3）国内优秀的研究平台和团队之间合作交流不断增进，为出生队列建设提供了丰富的经验；（4）社会对身心健康的意识不断加强，对研究调查接受度和认可度不断上升，为出生队列建设提供了人群基础。从制度体系、国家政策、研究经费、队列建设平台、队列建设经验到人群接受度等，出生队列建设均面临重要的机遇。因此，我国现阶段需要抓住机遇，加强出生队列建设，包括大规模的专病队列和多中心、前瞻性、代表性的出生队列，以改善儿童健康为目标，为环境与儿童健康事业发展提供高质量研究证据。