经典型Kaposi肉瘤合并获得性反应性穿通性胶原病一例

朱建建，李 昕，陈霄霄，袁 佳，龙 剑，何 平，杜 维

Kaposi肉瘤（Kaposi sarcoma，KS）是一种少见的中间型血管内皮瘤，由奥地利皮肤病学家Kaposi于1872年首先报道，病灶多位于下肢，称之为特发性皮肤多灶性肉瘤[1]。该病在我国较为罕见，主要发生于新疆地区。而反应性穿通性胶原病（reactive perforating collagenosis，RPC）表现为变性的胶原从真皮穿出表皮的穿通性皮肤病，分遗传型和获得型。遗传型多累及儿童，获得性反应性穿通性胶原病（acquired reactive perforating collagenosis，ARPC）常发生于成人，多合并系统疾病[2]，上述两种疾病同时发生于1例患者的报道较为少见，现报告如下。

临床资料

患者，男，56岁，湖南常德桃源县人。因全身红斑、丘疹伴瘙痒1年余，外阴紫红斑8个月，加重伴肿胀2个月，于2019年1月18日就诊。1年余前，无明显诱因患者躯干、四肢出现散在的绿豆至黄豆大小红斑及丘疹，伴瘙痒，无畏寒、发热等，按湿疹外用药物（具体不详）治疗后，瘙痒稍缓解，红斑、丘疹部分消退。8个月前，阴囊出现瘙痒性紫红斑，自行外用多种药物治疗后瘙痒稍缓解。5个月前外用药后出现阴囊糜烂、渗液，瘙痒加重并出现疼痛。门诊按湿疹样皮炎、接触性皮炎伴感染，给予甲泼尼龙注射液40 mg每日1次静脉滴注，枸地氯雷他定8.8 mg每日1次、多西环素胶囊100 mg每日2次口服治疗。1周后，阴囊肿胀、糜烂渗液明显减轻，干涸结痂，躯干红斑、丘疹部分消退，瘙痒减轻，糖皮质激素减量至醋酸泼尼松30 mg/d口服，患者拒绝进一步检查以明确诊断。醋酸泼尼松每5日减10 mg至停药，患者躯干部丘疹有所消退。2个月前，患者因上呼吸道感染后，躯干部丘疹复发增多伴瘙痒，外阴及四肢出现紫红斑、肿胀伴疼痛，出现排尿困难、尿少、尿中断等症状。患者自起病以来，无畏寒发热，精神食纳尚可，大便正常，体重无明显变化。既往有2型糖尿病、慢性乙型肝炎病史10余年，长期口服二甲双胍、阿卡波糖、格列齐特等药物降糖治疗，血糖控制基本稳定。否认疫区居住史；无输血、吸毒及冶游史。无药物过敏史，无毒物及有害物质长期接触史。系统查体：生命体征平稳，全身浅表淋巴结未触及增大，心、肺、腹无异常，双下肢轻度非凹陷性肿胀。皮肤科情况：躯干部及四肢散在红色丘疹及少量抓痕；阴囊及阴茎肿胀明显，阴囊紫红斑，表面有数个黄绿色圆形痂皮；左下肢胫前近膝关节处可见数个群集分布的紫红色孤立性结节，触之较硬，右下肢胫前散在分布紫色斑及丘疹；双手背、双足背非凹陷性水肿，双手第5指近端背侧、左足背可见边界清楚的紫红斑，皮温不高，压之不褪色（图1）。

图1 经典型Kaposi肉瘤合并获得性反应性穿通性胶原病患者临床表现

实验室及辅助检查：血常规中血红蛋白111.0 g/L（正常值130～175 g/L），嗜酸粒细胞百分率6.3%（0.4%～8%），动态红细胞沉降率83 mm/1 h（≤15 mm/1 h）；血生化示白蛋白35.0 g/L（40～55 g/L），血 钾3.35 mmol/L（3.5～5.3 mmol/L），尿 酸500 μmol/L（180～440 μmol/L），乙型肝炎病毒（HBV）-DNA 1.14×104copy/ml（＜100 copy/ml）；肿瘤标志物铁蛋白407.19 ng/ml（0～322 ng/ml）。二便常规、肝肾功能、心肌酶、免疫相关检测、血糖、C反应蛋白、类风湿因子、抗O抗体、凝血功能均正常。丙肝病毒抗体、梅毒螺旋体血清学检测、人免疫缺陷病毒抗体（HIV-Ab）检测均正常。心电图示不完全性右束支传导阻滞。肺部、盆腔及阴囊计算机断层扫描示：双下肺部炎症，胸膜肥厚，纵隔及双侧腋窝淋巴结增大，双侧腹股沟淋巴结增大。腹部及双肾彩色超声多谱勒示：脂肪肝、脾稍大、左肾错构瘤、前列腺炎、双侧附睾头囊肿、右侧睾丸多发囊肿。双下肢动脉及深静脉彩色超声多谱勒未见明显异常。

阴囊及左小腿紫红斑组织病理示：真皮内肿瘤细胞呈团块状浸润，瘤体主要由梭形细胞和血管组成，梭形细胞纵横交错排列，有异形性，偶见核分裂像，瘤体内可见裂隙状管腔，腔内可见红细胞；梭形细胞间可见外渗的红细胞及含铁血黄素沉积，间质内少量炎性细胞浸润（图2）。免疫组化染色示：肿瘤细胞CD31、CD34、HHV-8阳性表达，D2-40部分表达，caldesmon阴性；核增殖相关抗原（Ki-67）约10%阳性（图3）。

图2 经典型Kaposi肉瘤合并获得性反应性穿通性胶原病患者阴囊皮损组织病理

图3 经典型Kaposi肉瘤合并获得性反应性穿通性胶原病患者阴囊皮损免疫组化

背部丘疹组织病理示：表皮中央凹陷，内含角质物、淋巴细胞及变性的胶原，两侧可见角化不全及棘层稍增厚，其下方真皮内可见变性的胶原穿向表皮（图4a），Masson染色示蓝色胶原纤维穿出表皮（图4b），弹性纤维染色阴性。

图4 经典型Kaposi肉瘤合并获得性反应性穿通性胶原病患者背部皮损组织病理

诊断：①经典型Kaposi肉瘤（阴囊、四肢紫红斑）；②获得性反应性穿通性胶原病（背部丘疹）。治疗：甲泼尼龙注射液40 mg/d静脉滴注，雷公藤多苷20 mg每日3次、沙利度胺片20 mg每日2次、枸地氯雷他定8.8 mg每日1次口服，抗炎及止痒对症治疗。治疗2 d后躯干红斑有所消退，但瘙痒无改善。患者因经济原因回当地医院诊治（具体治疗方案不详），6个月后病情无好转，后失访。

讨论

Kaposi肉瘤（KS）临床上分4型：经典型或慢性地方型，获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关型或与AIDS相关的流行型，非洲地方型或淋巴结病相关型，医源性或移植相关型[3]。经典型多发生于＞60岁的男性，病变主要位于下肢远端，尤其是足部[4]。该型患者主要集中在东欧和地中海沿岸，我国主要集中于新疆地区，病程平均为8～10年，发展较为缓慢，预后较好。本例为56岁男性，湖南常德人，无长期外地居住史，皮损发生于四肢及外阴，HIV-Ab为阴性，无移植及长期服用免疫抑制剂史，故属于经典型KS。

KS发病与HIV转换基因、细胞因子和人疱疹病毒8（human herpes virus 8，HHV-8）有关，肿瘤染色基因M和扩散因子在KS发病机制中有重要作用，常常与HIV转换基因产物和其他细胞因子[包括白细胞介素（IL）-1、肿瘤坏死因子（TNF）、IL-6、6FGF]共同作用[5]。尤其是HHV-8可能是KS重要的致病因子。张德志[6]研究表明KS 的高发病率与HHV-8的高感染率有一定的相关性；Henandez-Sierra等[7]指出，对于HHV-8血清学阳性受者，其KS发病风险比未受感染者高50倍。本例患者皮损免疫组化染色示HHV-8阳性表达，与大多数文献一致，证实了上述论断。

KS是多中心肿瘤，皮肤和黏膜常有多发性血管性结节，可从局限于四肢的皮肤表现发展至广泛的皮肤和内脏疾病。经典型病变主要位于下肢远端，尤其是足部,进展缓慢，可向肢体近端延伸。早期表现为淡红、紫罗兰色或蓝黑色斑或斑片，并融合成斑块状或结节状，表面可形成溃疡，常伴有肢体的非凹陷性水肿[4]，但累及外生殖的报道少见。Attwa等[8]报道6例经典型KS患者中2例累及阴茎及阴囊，主要表现为红紫色到蓝色结节。其他类型如丘疹、斑块和疣状损害并不常见，常累及的部位是阴茎龟头、包皮、冠状沟、阴茎体、系带和尿道口，一些患者因积累面积较大而导致阴茎体积增大和淋巴水肿[9]。本例患者主要累及外生殖器，包括阴茎、尿道、包皮及阴囊，呈紫红斑及结节样改变，同时四肢及手足均出现淋巴水肿。

KS的组织病理主要表现为梭形细胞增生，纵横交错排列，裂隙样腔隙结构，红细胞外渗，含铁血黄素沉积以及慢性炎性细胞浸润。肿瘤细胞血管内皮细胞标志物常有不同程度的阳性，其中CD34、CD31最为稳定，HHV-8抗体阳性也有助于KS的诊断。根据其发展可分成3个可相互重叠的阶段：斑片期、斑块期及结节期。斑片及斑块期梭形细胞增生不明显，形态学缺少特异性，往往难以明确诊断。结节期病变可累及真皮全层甚至皮下组织，血管增生更明显，血管腔扩张，边缘不整齐，血管周围见增生的梭形细胞，梭形细胞可有一定异形性，梭形细胞之间红细胞外渗及含铁血黄素沉积较明显，炎性细胞浸润更密集[10]。本例患者皮损既有斑片、斑块也有结节表现，取材部位为结节处，具有结节期典型的组织病理改变，结合免疫组化染色均支持KS诊断。患者在本次就诊前曾出现过阴囊糜烂、渗出，确诊后分析，当时的症状可能就是KS不同阶段的临床表现，而并非单纯的刺激性接触性皮炎。前期四肢表现为淡褐或紫褐色斑片亦有可能是KS斑片期改变，但患者瘙痒症状明显，接诊者很容易误认为搔抓后导致的瘀斑或色素沉着。因此，在疾病早期阶段和对KS认识不足等一系列复杂情况下，KS极易被漏诊或误诊。

本例患者同时合并获得性反应性穿通性胶原病（ARCP）。ARCP是一种胶原经表皮排出的穿通性皮肤病，伴或不伴系统性疾病，临床表现为中心出现脐凹的丘疹，覆以不易剥脱的角栓及痂皮，全身瘙痒严重。组织病理学可见表皮缺损，痂皮内可见变性的胶原纤维由真皮乳头穿出表皮；Masson三色染色显示蓝色胶原纤维从由真皮穿出表皮，而弹性纤维染色为阴性[2]。成人期发病的患者多合并有严重的糖尿病、慢性肾衰竭、肝病、结核样麻风、艾滋病、霍奇金病、恶性肿瘤、肝炎、肝硬化、肾衰竭、肺纤维化、甲状腺功能减退或甲状旁腺功能亢进等[11]。本例患者有糖尿病、慢性乙型肝炎病史多年，可能与ARCP的发生有关，但与KS发病的关系尚不清楚。患者瘙痒及搔抓后继发皮损改变或KS早期的不典型等因素影响，无法区分二者发病的先后顺序，迄今为止尚无KS合并ARCP的报道。

KS需要与假性KS、梭形细胞血管瘤、Kaposi样血管内皮瘤、上皮样血管内皮瘤、血管肉瘤、黑素瘤等相鉴别，可通过组织病理、肿瘤细胞表达标志物、血管造影等方法进行区分。本例患者血管超声未见异常，组织病理见异形梭形细胞及裂隙样结构、HHV-8阳性这些特点可以与假性KS鉴别。

KS的治疗应依据不同临床类型制定个体化方案，但缺乏标准化指南，治疗远期疗效欠佳。其预后与临床类型、机体的免疫功能、疾病所处的阶段及有无机会性感染有关。经典型KS病程长，呈惰性发展，约2%播散至内脏[12]。本例患者从6个月后随访情况来看，KS病情进展较缓慢，ARCP在对症支持治疗后有所好转，但仍反复发作，可能与患者合并有慢性系统疾病相关。