73例西妥昔单抗不良反应文献分析

王鑫璐，景啸澜，曲晓宇，李艳娇

（1.吉林大学第一医院药学部，吉林 长春 130021；2.东辽县人民医院药剂科，吉林 辽源 136200）

西妥昔单抗（cetuximab）商品名为爱必妥（Erbitux，C-225），为人/鼠嵌合型单克隆抗体，作用于表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR），阻断EGFR与其配体相互作用，抑制下游通路的激活，从而防止肿瘤血管形成及肿瘤细胞的生长、侵袭和转移，并诱导细胞凋亡。西妥昔单抗既可以作为单一药物使用，又可以与其他化疗药物或放疗联合使用。2004年该药由美国FDA批准用于晚期或复发的转移性结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌的治疗[1-3]，2006年7月该药在我国上市，临床主要用于治疗表皮因子过度表达所致结直肠癌[4]，对鼻咽癌、非小细胞肺癌、头颈鳞癌、胰腺癌也有良好效果[5]。西妥昔单抗虽治疗效果好，但ADR发生比例也较高，主要包括皮肤系统疾病，表现为痤疮、皮疹、皮炎等（发生率>60%）[6]，其次为全身性损害与输注相关的过敏反应，此外还累及呼吸系统、泌尿系统、神经系统、消化系统等。笔者收集与分析国内外西妥昔单抗致ADR的个案报道，探讨其相关ADR发生的规律和特点，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料来源与方法

1.1 资料来源

检索CNKI、万方、维普、PubMed、Web of Science等数据库，以“西妥昔单抗”、“爱必妥”、“不良反应”、“副作用”、“致”、“引起”、“cetuximab”、“Erbitux”、“adverse reaction”、“case report”、“induced”、“associated”等为检索词。收集2004年1月 - 2021年4月有关西妥昔单抗致ADR的个案报道。

纳入标准：1）文献类型为国内外公开发表的临床病例报告。2）明确ADR的发生与西妥昔单抗相关。3）西妥昔单抗使用情况、ADR临床表现和转归等资料相对完整。排除标准：1）综述和重复发表的文献。2）非中英文文献。共收集符合要求的文献68篇，涉及个案报道73例。其中，中文文献27篇（27例），英文文献41篇（46例）。

1.2 方法

采用回顾性分析方法，对所收集的ADR文献报道按患者的性别、年龄、原患疾病、给药方案、ADR发生的时间、累及系统或器官与临床表现、治疗与转归等进行统计分析。

2 结果

2.1 患者性别与年龄分布

73例ADR病例中，男性53例（72.60%），女性20例（27.40%）。除1例3岁患者外，其余均为成人，平均年龄61.13岁，中位年龄63岁，详见表1。

表1 患者性别与年龄分布Tab 1 Gender and age distribution of patients

2.2 原患疾病与给药方案

73例患者中，转移性结直肠癌的病例最多（55例，75.34%），其次为头颈鳞状细胞癌8例（10.96%），鼻咽癌4例（5.48%），舌癌、食管癌各2例（2.74%），髓母细胞瘤、胃癌各1例（1.37%）。73例ADR中，使用西妥昔单抗单药的38例（52.05%），联合其他抗肿瘤药31例（42.47%），不详4例。联合治疗方案≥2种者23例（31.51%），涉及6种药物，包括氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨、紫杉醇。详见表2。

表2 给药方案情况Tab 2 Situation of administration regimens

2.3 ADR发生时间分布

西妥昔单抗所致ADR发生时间范围较为广泛，73例个案报道中，5例ADR发生时间不详。用药后60 min ～ 1周发生者最多（23例，31.50%），其次为用药后1周 ～ 1个月（20例，27.40%）。ADR最快发生在用药后2 min，最迟发生在连续用药后1年。详见表3。

表3 ADR发生时间分布Tab 3 Distribution of ADR occurrence time

2.4 ADR累及系统/器官及主要临床表现

西妥昔单抗致ADR累及多个系统/器官，其中以皮肤系统损害最为常见（27例，36.99%），主要表现为痤疮样皮疹（22例，81.48%）；其次为全身性损害（12例，16.40%），主要表现为输注过敏（8例，66.67%）；此外，呼吸系统损害（8例，10.96%）、五官损害（6例，8.22%），泌尿系统损害、神经系统损害、低镁症各5例，分别各占总例数的6.85%。详见表4。

表4 ADR累及系统/器官及主要临床表现Tab 4 Systems/organs distribution involved in ADR and main clinical manifestations

2.5 ADR处理与转归

73例患者中，58例（79.45%）经停药、给予糖皮质激素、免疫抑制剂、局部使用抗菌药物[7-8]等对症治疗后好转；1例嗅觉丧失患者未停药，未好转；7例（9.59%）经抢救无效死亡，包括间质性肺炎4例，肾病综合征1例，上消化道出血1例，心肌损伤1例；转归不详7例。

3 讨论

3.1 ADR与患者性别和年龄的关系

73例ADR病例中，主要以男性居多（53例，72.60%），ADR发生具有明显的年龄和性别偏向性，这可能与结直肠癌患者主要为高年龄群体有关。高龄患者消化系统功能降低，身体机能下降，会影响药物在机体内的代谢和排泄，同时伴有其他并发症，易导致其成为ADR的高发人群，且结直肠癌患者男性比例较女性高[9]。因此临床医师在应用西妥昔单抗时应更加重视对于中老年男性患者的监测。

3.2 ADR与原患疾病及用药的关系

目前西妥昔单抗主要用于结直肠癌、头颈部鳞状上皮细胞癌，也用于其他癌症如胃癌、鼻咽癌、肺癌等的治疗。本文73例病例报道中，未见超适应证用药。患者原患疾病中结直肠癌占比最多（55例，75.34%），这主要是由于西妥昔单抗主要用于结直肠癌的治疗。本研究中使用西妥昔单抗单药治疗者38例（52.05%），联合化疗31例（42.47%），其中，联合治疗方案主要以2种抗肿瘤药物为主，主要为西妥昔单抗联合FOLFOX或FOLFIRI，这可能与《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》[10]中推荐使用西妥昔单抗联合FOLFOX或FOLFIRI作为一线治疗结直肠癌方案有关。

3.3 ADR发生时间

西妥昔单抗致ADR的发生时间在用药后的1年内不等，主要发生在用药后1个月内，共计55例（75.34%），其中输液相关ADR主要发生在用药60 min内，皮肤及其附件损害主要发生在用药60 min ～ 1个月。因此在应用西妥昔单抗的1年内都要严密监测患者可能出现的ADR，特别是在用药后的1个月内。

3.4 ADR累及系统/器官及处理与转归

3.4.1 皮肤及其附件ADR处理与转归 皮肤反应是西妥昔单抗最常见的不良反应，刘娟等[11]报道，西妥昔单抗皮肤系统毒性反应发生率高，其中以痤疮样皮疹最为常见。对于皮肤系统不良反应的处置可根据皮肤反应观察指标进行，皮肤反应分为Ⅳ级，轻度皮疹一般无需停药，Ⅲ级以上皮疹者暂停使用西妥昔单抗，并联合使用抗生素、激素进行治疗，Ⅳ级反应者终止治疗，并依据临床需要采用相应方案进行合理治疗[5]。

3.4.2 全身性损害处理与转归 超敏反应是西妥昔单抗导致的一种很严重的不良反应，由于西妥昔单抗具有一定的鼠源性，90%以上的超敏反应发生在首次输注药物时，仅有少数患者出现在输注过程中，其中约有5% ～ 21%的患者易发生过敏反应，1% ～ 3%的患者易发生严重过敏反应[12]。可在输注西妥昔单抗前应用抗组胺药物、减缓输液速度或用0.9% NaCl注射液稀释来减轻输液反应；一旦发生严重输液反应，立即停止输液，给予吸氧或激素或抗组胺药物，如有胸闷、憋气症状可加用支气管扩张剂[5]。

3.4.3 呼吸系统ADR处理与转归 药物导致的肺毒性主要分为两种类型：药物或中间代谢产物直接造成肺损伤；患者的炎症反应及免疫反应间接损伤肺组织[13]，临床伴有咳嗽、气促、呼吸衰竭、心力衰竭等现象，在用药过程中应监测肺功能。然而西妥昔单抗与间质性肺炎的关系与发生机制并不明确，肺部不良反应发生率约为9%，这可能与低血清白蛋白有关。可行胸部X线片或肺CT检查、血气分析、间质性肺炎标志物KL-6（Ⅱ型肺泡细胞表面抗原）和表面活性蛋白D检测、细菌及真菌培养、支气管肺泡灌洗，必要时行肺组织活检，明确诊断后，如患者有细菌及真菌感染，予抗菌药物治疗；如为间质性肺炎，予激素冲击疗法[5]。

3.4.4 其他ADR处理与转归 无菌性脑膜炎可能是由于过敏性反应及血清免疫球蛋白进入脑脊液所致，伴有头痛、颈部僵硬、呕吐[3]，主要为激素治疗。西妥昔单抗产生低镁血症的原因是由于肾脏存在EGFR的高表达，尤其是髓袢升支，而滤过的镁70%在此被重吸收，西妥昔单抗对EGFR的阻断可能干扰了镁的转运[14]。1级低镁血症一般不需要治疗；2级低镁血症可予硫酸镁4 g，qw，ivgtt，由于口服硫酸镁易造成腹泻，一般不采用；重度低镁血症可给予硫酸镁6 ～10 g，每周3次，ivgtt[5]。

综上，西妥昔单抗在临床使用时出现ADR概率较高。因此掌握西妥昔单抗的输注方法、ADR处理方案是防治ADR的关键。临床应用过程中，需加强药物治疗的安全性监测，做到及时发现并迅速采取相应措施来处理不良反应，确保患者用药安全。