过敏性休克严重药品不良反应的特点及救治过程分析

刘 琛，褚燕琦，闫素英，赵思邈，赵业婷

（1.首都医科大学宣武医院药剂科，北京 100053；2.北京市药品不良反应监测中心，北京 100024）

严重过敏反应是指机体在接触过敏原后突发的、严重的、可危及生命的全身性过敏反应，诊断不及时、救治不当可导致严重后果。《严重过敏反应急救指南》[1]推荐，肾上腺素是严重过敏反应救治的首选药物，H1受体拮抗剂、糖皮质激素均作为严重过敏反应救治的二线药物，H1受体拮抗剂主要用于缓解皮肤黏膜症状，糖皮质激素可降低双相反应或迟发相反应的风险。临床在过敏性休克抢救中用药品种较多，存在用药不规范问题。本研究通过对北京市药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）监测中心2004 -2016年收到的过敏性休克严重ADR报告进行评价，分析药物引起过敏性休克的临床特点，评价抢救药物使用情况，以期促进临床合理用药。

1 资料与方法

收集北京市药品不良反应监测中心2004年1月1日 - 2016年12月31日收到的发生过敏性休克的严重ADR报告，因果关系评价结果为肯定、很可能、可能。分析ADR报告中患者基本情况，包括性别与年龄分布、过敏史、引起过敏性休克的药物、过敏性休克发生时间、抢救过程及救治药物使用情况、患者转归等。

2 结果

2.1 患者基本情况

共纳入141例过敏性休克不良反应报告。其中男性60例（42.55%），男女比例1∶1.35。年龄中位数57（40，67）岁。28例（19.86%）患者有既往ADR史，但此次致过敏性休克药物与既往药物均不相同。见表1。

表1 患者基本情况Tab 1 Basic information of patients

2.2 过敏性休克发生时间

过敏性休克均发生在给药当天。17例（12.06%）发生在给药1 min内，113例（80.14%）发生于给药30 min内，8例（5.67%）发生于给药30 min ～ 1 h内，3例（2.13%）发生于给药1 ～ 24 h内。

2.3 引发过敏性休克的药品

发生过敏性休克的141例患者中，135例（95.74%）使用注射剂型，其余为口服剂型（6例，4.26%）。将可疑药品按照药理学分类进行整理，排名前几位的分别是抗感染药物55例（39.01%）、抗肿瘤药物25例（17.73%）、造影剂18例（12.77%）、中成药9例（6.38%）、促凝血药7例（4.96%）、麻醉用药7例（4.96%）和血浆代用品5例（3.55%），累计构成比达89.36%。

从可疑药物的具体品种来看，排名前10位的分别是头孢呋辛13例（9.22%）、紫杉醇10例（7.09%）、碘佛醇8例（5.67%）、哌拉西林舒巴坦7例（4.96%）、头孢哌酮舒巴坦6例（4.26%）、培门冬酶6例（4.26%）、奥沙利铂5例（3.55%）、碘海醇4例（2.84%）、丙泊酚4例（2.84%）、骨瓜提取物4例（2.84%），累计构成比达47.53%。见表2。

表2 引起过敏性休克排名前10位药品品种分布Tab 2 Distribution of top 10 drug varieties causing anaphylactic shock

2.4 救治用药

从过敏性休克抢救药物使用情况来看，76例（53.90%）患者使用肾上腺素。使用二线治疗药物H1受体拮抗剂51例（36.17%），其中苯海拉明37例（26.24%）、异丙嗪12例（8.51%）、氯雷他定3例（2.13%）、西替利嗪2例（1.42%）、氯苯那敏1例（0.71%）。使用二线治疗药物糖皮质激素118例（83.69%），其中地塞米松94例（66.67%），甲泼尼龙39例（27.66%）、氢化可的松11例（7.80%），药品联用情况见表3。

表3 过敏性休克患者抢救用药联用情况Tab 3 Combination of rescue drugs in patients with anaphylactic shock

3 讨论

3.1 过敏性休克发生时间及主要致敏药品

一项三甲医院研究[2]显示，主要的致敏药物为抗感染药物、诊断用药、抗肿瘤药物。注射剂型占多数，大部分过敏性休克发生在用药后30 min内。另一项研究[3]结果提示，造影剂、抗感染药物和化疗药物为主要的致敏药物。有研究[4]结果提示，主要的致敏药物有抗感染药物、血液系统药物、诊断用药，静脉用药导致过敏性休克发生率最高，70.90%的过敏性休克发生在用药中或用药后的30 min内。一项过敏性休克文献研究报告指出85.46%的过敏性休克发生在用药中或用药后的30min内[5]。一项药源性过敏性休克病例分析报道了63例过敏性休克患者中仅有4例发生在给药30min以后[6]。这些研究报告与本研究报告结果趋于一致。由此看来，药物引起的过敏性休克多为速发型，致敏药物以抗感染药物和诊断药物为主。提示在患者用药时，应在用药30 min内严密监护患者的生命体征，一旦发生过敏性休克症状，立即给予肾上腺素并对症治疗。对于抗感染药物，青霉素类药物口服剂型和注射剂型在使用前均应进行皮试[2]。对于造影剂而言，碘过敏试验不能预测患者使用造影剂后发生过敏反应的可能性[7]。与此同时，药物过敏国际共识[8]明确提出H1受体拮抗剂和糖皮质激素不能预防IgE介导的全身过敏反应。因此，询问患者的过敏史和用药初期的密切监护非常重要。

3.2 过敏性休克的救治

本研究中，在过敏性休克的抢救过程中，使用糖皮质激素的患者118例（83.69%），使用率远大于肾上腺素和H1受体拮抗剂。糖皮质激素中地塞米松使用率最高，有94例。使用糖皮质激素可降低双相反应或迟发相反应的风险。糖皮质激素分为短效、中效和长效三大类。其中地塞米松是长效药物，甲泼尼龙为中效药物，氢化可的松为短效药物。在过敏反应初期，给予短效药物可迅速发挥抗炎作用。之后可给予长效药物，减少迟发过敏反应发生的风险。

世界过敏组织、欧洲变应性反应与临床免疫学会和英国国家临床医学研究所相继发表了过敏性休克诊断和治疗相关指南[9-11]。中国在2017年由多学会联合发布了《严重过敏反应急救指南》[1]。美国过敏、哮喘、免疫学会在2020年对严重过敏反应指南进行更新[12]。上述相关指南均推荐对于严重过敏反应的患者，肾上腺素是首选药物。一项三甲医院过敏性休克研究报告提示，25例患者中仅有16例（64.00%）患者首选肾上腺素抢救治疗[3]，另一三甲医院的研究报告指出8例患者中只有4例（50.00%）应用肾上腺素抢救[13]。一项过敏性休克救治药物评价研究中，肾上腺素的使用率仅占47.83%[14]，可以看出肾上腺素使用比例不高。而本研究发现，65例（46.10%）患者在抢救过程中未使用肾上腺素治疗，仅采取对症支持治疗，存在肾上腺素使用不足的情况。因此，对于药物引起的过敏性休克，亟需制定抢救的临床路径，明确肾上腺素的一线治疗地位。对于药物引起过敏性休克的患者，停药后首选肾上腺素肌内注射，推荐剂量0.01 mg·kg-1。对于已发生或即将发生呼吸心跳骤停的患者或已在重症监护室或手术期间建立静脉通路的患者，可以考虑静脉注射肾上腺素，推荐剂量3 ～ 20 μg·kg-1·h-1。不推荐皮下给予肾上腺素。对于氧气支持、补液、H1受体拮抗剂、糖皮质激素等治疗按需进行选择。

综上，药物致过敏性休克多为速发型，建议临床需针对该严重ADR的救治制定合理临床路径并按要求实施，明确肾上腺素的一线治疗地位，改进救治过程中肾上腺素使用不足的情况，促进救治过程合理用药。