个体化预测乳腺癌患者术后局部复发风险模型的建立与验证

宋竹清 全舒萍 朱 宁 王 玲

乳腺癌是发生在乳腺上皮组织，病变为恶性肿瘤的疾病，且病情主要发生在女性患者[1]。乳腺癌细胞病变之后，细胞正常特性基本变异，细胞极易脱落，容易随着淋巴液或血液传遍全身，从而转移身体其他部位，严重威胁患者的生命健康[2]。从20世纪70年代开始，乳腺癌发病率不断增加，美国是乳腺癌高发病率国家之一[3]。现如今，国内乳腺癌发病率也不断增加，已经成为女性恶性肿瘤的主要杀手，对女性健康带来严重的威胁[4]。目前，乳腺癌的主要治疗方式为手术治疗，外科手术治疗对于乳腺癌的诊断和治疗具有十分重要的作用。乳腺手术包括乳腺和腋窝淋巴结手术，可以有效切除患癌部分，提高治疗效果，改善患者生活质量[5]。全球乳腺癌术后患者3年内生存率达75%，而患者五年内生存率也在73%以上[6]。中国乳腺癌患者术后五年生存率可达83%，相比医疗发达国家仍有一定的差异[7]。但是，乳腺癌患者术后极易发生局部复发的风险，表明乳腺癌未能成功治愈，不利于患者的预后[8]。乳腺癌术后局部复发率近年来多有报道，基本复发率均在10%～30%之间[9]。局部复发意味着癌细胞未能完全切除以及发生部分转移，严重威胁患者的生存健康。因此，分析乳腺癌患者术后局部复发的危险因素，并采取针对性预防护理措施，对患者的预后具有重要的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月1日至2020年1月1日乳腺癌患者。纳入资料：①患者经CT或肿瘤组织检查等病理学确诊为乳腺癌患者[10]；②乳腺癌患者均为女性；③无其他严重心血管、肝肾功能异常、心率衰竭等疾病；④初次就诊且无其他部位转移；⑤单发肿瘤或发生在一个象限；⑥既往无其他肿瘤史。排除标准：①患者临床资料完好无丢失；②患者配合性较好，依从度较高；③患者及家属均已知情且签署同意书。研究已由院伦理委员会审核并同意。

1.2 数据分组

应用整体随机划分法将数据分为建模组(n=300)和验证组(n=100)，所有乳腺癌患者均行 PET- CT检查，参照《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》划分建模组患者，其中术后局部复发患者71例，术后未局部复发患者229例，划为复发组和未复发组。

1.3 观察指标

整理和统计乳腺癌患者的临床一般资料，主要包括年龄、肿瘤家族史、月经状况、体质量指数(BMI)、是否绝经、有无糖尿病、肿瘤大小、腋淋巴结数目、Her-2特性、肿瘤TNM分期、手术方式、原发灶分期、术后放疗、术后化疗、术后内分泌治疗。

1.4 统计学分析

应用SPSS 22.0分析患者临床资料，计数资料行χ2检验，统计学显著差异为P<0.05。采用Logistic回归分析得到因素，采用R(R3.5.3)和rms 方程包应用包构建列线图模型。应用caret软件包和计算机仿照重复采样法(Bootstrap 法)对模型加以内部验证，验证集验证外部验证。列线图的预测效果通过校正曲线及一致性指数(C-index)判断。

2 结果

2.1 建模组和验证组临床资料比较

经过统计学分析比较，两组年龄、肿瘤家族史、月经状况、体质量指数(BMI)、有无糖尿病、肿瘤大小、腋淋巴结数目、Her-2特性、肿瘤TNM分期、手术方式、原发灶分期、术后放疗、术后化疗、术后内分泌治疗等资料差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 乳腺癌患者术后局部复发的单因素分析

经过比较分析，两组患者年龄、肿瘤家族史、月经状况、体质量指数(BMI)、有无糖尿病、Her-2特性、手术方式、术后化疗、术后内分泌治疗等资料差异不具有统计学意义(P>0.05)， 肿瘤大小、腋淋巴结转移数目多、肿瘤分期、原发灶分期晚、术后放疗等临床资料统计学差异显著(P<0.05)，见表1。

表1 乳腺癌患者术后局部复发的单因素分析/例

2.3 乳腺癌患者术后局部复发的多因素分析

以术后局部复发为因变量，以术后局部复发和未发生术后局部复发单因素分析得到的有统计学意义的5个项目(肿瘤大小、腋淋巴结转移数目多、肿瘤分期、原发灶分期晚、术后放疗)为自变量，进行二分类Logistic回归分析，结果表明：肿瘤大小(OR=3.796，95%CI：1.373～10.499)、腋淋巴结转移数目多(OR=8.142，95%CI：2.373～27.934)、肿瘤分期(OR=2.517，95%CI：1.224～6.360)、原发灶分期晚(OR=2.995，95%CI：1.338～6.703)、术后放疗(OR=5.349，95%CI：2.004～14.281)是乳腺癌患者术后局部复发的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 乳腺癌患者术后局部复发的多因素分析

2.4 预测乳腺癌患者术后局部复发的的列线图模型建立

本研究基于筛选出的5项独立危险因素构建预测乳腺癌患者术后局部复发的列线图模型。并通过将建模组行Bootstrap 法(原始数据重复抽样 1000次后)对模型进行内部验证，外部验证通过验证组验证。结果显示：建模组和验证组的C-index指数分别为0.831(95%CI：0.793～0.854)和0.813(95%CI：0.782～0.845)；校准曲线验证显示建模组和验证组的标准曲线和校正曲线拟合较为接近，见图1；ROC曲线显示建模组和验证组的曲线积分(AUC)分别为0.851和0.803，见图2。结果表明该风险预测模型具有较高的预测精准度。

图1 曲线验证列线图

图2 列线图经ROC曲线验证

3 讨论

乳腺癌是中国乃至全世界女性中最常见的癌症，近年来乳腺癌发病率均呈现不断增高的趋势[11]。乳腺癌患者若不能及时检查，晚期转移后很难根治，严重威胁患者生命健康。随着医疗技术的不断完善及人们健康意识的提高，乳腺癌的检测率大大提高，也有助于患者及时诊断治疗，提高患者预后[12]。目前，乳腺癌患者的主要治疗临床手段为手术治疗，且取得较为满意的效果。国内乳腺癌患者三年甚至五年生存率可达83.0%，上海等医疗发达区域可达91.8%[13]。但是，乳腺癌患者术后局部复发仍然威胁患者预后，是医务人员亟待解决的重要问题。有关研究表明，乳腺癌术后局部复发率在10%～30%之间，且复发时间主要在术后三年内[14]。本研究分析300例术后乳腺癌患者，术后发生局部复发71例，发生率为23.67%，基本符合文献报道乳腺癌术后局部复发率[15]。与乳腺癌患者术后局部复发有关危险因素较多，目前临床较为有意义的主要包括肿瘤大小、脉管浸润、腋淋巴结转移数目多、肿瘤分期、病理类型、原发灶分期晚、术后放疗、激素受体状况等。本研究结果表明肿瘤大小、腋淋巴结转移数目多、肿瘤分期、原发灶分期晚是乳腺癌患者术后局部复发的独立危险因素，术后放疗是局部复发的保护因素。

局部复发的风险与肿瘤大小有密切的关系，肿瘤体积越大，其局部复发发生的概率越高。罗妍等[16]研究表明肿瘤体积(直径>4 cm)时，其复发的概率远高于体积较小者。可能机制是由于肿瘤体积较大，手术切除可能残留率较高，也极易发生肿瘤细胞转移，从而影响局部复发。袁双龙等[17]研究表明腋淋巴结转移数目不同其术后局部复发的可能性也不相同，转移数目≥4 枚时局部复发率达到19.93%。本研究结果也表明淋巴结转移数目≥4是乳腺癌患者术后局部复发的独立危险因素，与文献报道相一致。腋淋巴结转移数目较多，其转移的可能性及范围也就越广，其手术治疗完全清除的难度就越高，其术后发生局部复发的概率相对就越高。肿瘤TNM病理分期Ⅲ术后复发者高于Ⅰ+Ⅱ乳腺癌患者，TNM分期主要依据肿瘤大小及腋淋巴结转移数目评价患者预后的指标，III期患者其肿瘤浸润发生的可能性就越高，术后出现局部复发的风险性就越高。Hawley ST等[18]研究病理学分期Ⅲ期患者局部复发率远高于Ⅰ+Ⅱ复发率之和。原发灶分期T3+T4患者局部复发率高于T1+T2患者，T分期越高，其浸润范围就越广，侵入皮肤或组织的可能性相对较高，其潜在病原灶增加，其术后复发的风险就越高[19]。本研究表明T3+T4患者相T1+T2患者，其局部复发率比较高。术后治疗是局部复发的保护因素，主要是放疗对于术后未彻底清理的病原灶或肿瘤组织再次治疗，有利于患者术后预后。

本研究基于以上5项独立危险因素，建立预测乳腺癌患者术后局部复发的危险因素，并分建模组和验证组对模型的预测精准度进行验证。建模组和验证组的C-index指数分别为0.831(95%CI：0.793～0.854)和0.813(95%CI：0.782～0.845)，表明风险模型具有较好的预测精准度，可以为医务人员对于乳腺癌患者手术预后具有重要的意义[20]。

综上所述，肿瘤大小、腋淋巴结转移数目多、肿瘤分期、原发灶分期晚、术后放疗是乳腺癌患者术后局部复发的独立危险因素。本研究建立的风险预测模型具有较好的预测精准性，临床应用价值高。但本研究样本量较少，对于其他临床因素缺少分析，应扩大研究样本量继续深入研究。