基于冠状动脉CTA的FFRCT与斑块特征对冠心病患者主要不良心脏事件的预测价值

孙欣杰 徐 怡 朱晓梅 葛颖倩 祝因苏 薛秋苍 施海彬

冠心病（coronary artery disease，CAD）是临床最常见的心血管疾病，其患病率和死亡率仍处上升阶段。冠状动脉（冠脉）斑块进展可致血管狭窄、斑块破裂及心肌血流灌注异常，从而引发主要不良心脏事件（major adverse cardiac events，MACE）［1-2］。大量研究证实冠脉CT血管成像（computed tomography angiography，CTA）可以准确评估冠脉解剖狭窄率，但对于冠脉狭窄的功能学评估存在局限性。近年来，基于冠脉CTA数据并应用人工智能算法获得其血流储备分数（FFRCT）的技术已逐渐成熟。研究［3］表明，通过增加冠脉狭窄的相关功能学信息，使得FFRCT对CAD患者特异性心肌缺血的判断具有比冠脉解剖狭窄率这一指标更高的诊断价值，且FFRCT被证明与有创性FFR有良好的相关性。此外，冠脉CTA可以显示管壁上的斑块并借助软件对斑块进行定量评估，还可以依据形态学特征识别易损斑块［4］。但是，从冠脉CTA所获得的斑块特征和FFRCT对CAD患者MACE的预测潜力尚不明确。本研究旨在比较基于冠脉CTA的解剖狭窄程度、FFRCT、斑块特征以及三者联合对CAD患者MACE的预测价值。

方 法

1.临床资料

回顾性分析2016年6月至2018年12月我院心脏外科收治的疑似CAD而行冠脉CTA及侵入性冠脉造影（ICA）检查的患者资料。根据随访中MACE发生情况分为MACE阳性组与MACE阴性组。MACE定义为：①心源性死亡（致死性心肌梗死）；②非致死性心肌梗死；③不稳定心绞痛致冠脉再血管化；④不稳定心绞痛致再住院治疗。纳入标准：①冠脉CTA显示管腔狭窄率为30%~70%且与ICA结果相一致；②冠脉CTA与初次ICA检查间隔时间≤3个月，且未行经皮冠脉介入治疗（PCI）；③病史资料完整，并获得随访结果。排除标准：①既往有心肌梗死、PCI或冠脉旁路移植术（CABG）史（n=17）；②患者年龄>80岁（n=4）；③图像质量不佳（n=13）；④冠脉CTA显示单支血管多处病变（狭窄率均大于50%）及多支血管（狭窄率均大于50%）多处病变，无法判定责任血管（n=10）。最终纳入88例患者。

2.MACE相关责任病变

对于MACE阳性患者：①若仅单支冠脉狭窄率>50%，则认为该血管是MACE责任血管；②若多支血管狭窄率>50%，则再血管化治疗血管为责任血管；③心电图提示有异常或者超声心动图室壁运动异常节段相对应供血血管认为是MACE责任血管。

3.冠脉CTA检查方法

使用第一代、第三代双源CT（SOMATOM Definition，Force；Siemens，Germany）及256排CT（Revolution；GE Healthcare，USA）获得冠脉CTA图像。所有患者于检查前5 min舌下含服硝酸甘油。先进行常规钙化积分扫描。增强扫描的触发采用Bolus Tracking技术，扫描范围自气管分叉下方1 cm至心尖部。碘对比剂以4.0~6.0 ml/s的流率注射，总量50~80 ml。第一代双源CT扫描主参数：管电压120 kV/100 kV，管电流自动调节，探测器准直为32 mm×0.6 mm，机架旋转时间0.33 s；第三代双源CT扫描主要参数：自动管电压及管电流调节技术，探测器准直96 mm×0.6 mm，机架旋转时间0.25 s；Revolution CT扫描主要参数：管电压120 kV/100 kV，管电流自动调节，准直器宽度160 mm，机架旋转时间0.28 s。图像层厚0.75 mm或0.625 mm。所有冠脉CTA数据均传至工作站（syngo.via VB10，Siemens）进行后处理。

4.图像分析与后处理

4.1 FFRCT值测量

选取收缩期或舒张期图像中质量较好的一期图像，使用基于机器学习软件（Siemens cFFR，3.1.2版）获得冠脉的FFRCT值。该算法基于冠脉CTA血管解剖的几何特征，采用降维模式计算流体力学参数，利用学习后的关系计算FFRCT值。对于冠脉树内的任何一点，FFRCT是通过计算一个心动周期内的平均局部压力与平均主动脉压力之比而生成的，由此产生了彩色编码的三维网格，允许获得任意位置的FFRCT值。FFRCT值均在狭窄病变远端2 cm处进行测量。如果一支血管多处病变，则FFRCT值测量以最远端病变为准［5］。

4.2 冠脉解剖狭窄率测定和斑块特征定量分析

对冠脉CTA检测到的所有血管斑块（长度≥2 mm者），在相应FFRCT测量后行冠脉解剖狭窄率测定和斑块特征定量分析。当一支血管多处病变时，病变间距>2 mm时则视为串联病变。冠脉解剖狭窄率测定：在曲面重建（CPR）图像上，在最窄病变处的垂直断面水平手动测得最小管腔直径（MLD）和最小管腔面积（MLA），获取管腔直径狭窄率。斑块特征定量分析：①使用Coronary Plaque Analysis 4.3.1半自动软件测得斑块长度、管腔体积、血管总体积、斑块总体积、非钙化斑块体积（NCPV）、脂质斑块体积、纤维斑块体积、钙化斑块体积（CPV）、重塑指数（remodeling index，RI；定义为冠脉最狭窄处管腔面积与近端正常血管面积的比值。②通过计算获取非钙化斑块体积百分比（定义为非钙化斑块体积占斑块总体积的比值）、斑块负荷（plaque burden，PB；定义为该支血管上斑块总体积与血管总体积的比值）。

4.3 易损斑块评估

评估指标/特征：①正性重构（positive remodeling，PR），定义为RI≥1.1；②低密度斑块（LAP），定义为冠脉斑块内任何一点CT值低于30 HU；③点状钙化（spot calcification，SC），是非钙化斑块内的钙化斑块长度<3 mm或钙化斑块组成小于血管周长的90°；④餐巾环征（napkin sign，NPS），是指低密度斑块核心周围环绕着高密度的边缘区［4］。具备上述2个以上特征即判定为易损斑块。

以上均由一位有2年冠脉CTA诊断经验的影像科医师在不知患者随访结果的条件下进行测量和评估，并由另一位有10年冠脉CTA工作经验的影像科医师对测量准确性进行评价。

5.随访

共计17例（19%）患者发生MACE事件。MACE至少包含以下任一项［6］：心源性死亡（1例），非致死性（非ST段抬高型）心肌梗死（1例），不稳定心绞痛再住院（4例，其中2例发作时心肌酶谱升高，2例入院时心电图异常），不稳定心绞痛再血管化治疗（11例，其中9例PCI，2例CABG）。随访截止日期为2020年1月31日。

6.统计学分析

使用SPSS 23.0软件对数据进行统计学分析。以患者血管为计数单位，分析冠脉斑块特征定量参数、斑块易损性和FFRCT。连续性变量先进行正态性检验（K‑S检验），呈正态分布者以均数±标准差（±s）表示，采用配对t检验；非正态分布的变量以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，采用Mann‑WhitneyU检验或Wilcoxon非参数检验。计数（定性）资料根据需要，通过卡方检验或Fisher精确检验进行比较。对单因素分析中有统计学意义的变量进行多因素逻辑回归分析，并确定MACE相关的独立危险因素。采用受试者操作特征（ROC）曲线评估上述参数（独立危险因素）单个或联合对MACE的预测价值。P<0.05认为具有统计学意义。

结 果

MACE阳性组17例患者共计17处责任血管（均为单支血管单处病变），MACE阴性组71例患者共计80支非责任血管。图1为MACE阳性患者相关影像资料示例。

图1 MACE阳性患者（女，64岁）影像资料

MACE阳性组和阴性组FFRCT及斑块特征参数值比较见表1。共13项定量参数，其中FFRCT、管腔直径狭窄率、最小管腔面积、斑块长度、血管总体积、斑块总体积、斑块负荷、非钙化斑块体积、这8项定量参数在2组间存在差异，并具有统计学意义。4项易损性特征中，低密度斑块发生率在2组中存在显著性差异，MACE阳性患者中低密度斑块发生率更高。

表1 FFRCT及冠脉斑块特征单因素分析对MACE的预测价值比较

FFRCT及冠脉斑块特征多因素回归分析结果（表2）表明，FFRCT≤0.8（OR=9.643，P<0.001）、管腔直径狭窄率>60.5%（OR=1.13，P=0.033）、低密度斑块出现（OR=2.86，P=0.024）、斑块负荷>0.67（OR=1.08，P=0.014）和斑块长度>19.4 mm（OR=1.038，P=0.030）是MACE的独立危险因子。其中，FFRCT≤0.8是最有力的预测因子（其识别MACE的最佳阈值最高）。

表2 FFRCT及冠脉斑块特征多因素回归分析结果

FFRCT及冠脉斑块特征预测MACE的ROC曲线分析结果（图2）显示：当模型中只纳入基于冠脉CTA的解剖狭窄程度（管腔直径狭窄率>60.5%）单一指标时，其对MACE的预测价值最低，ROC曲线下面积（AUC）仅为0.664；添加FFRCT≤0.8指标后，模型预测价值得以提高（AUC增加至0.783）；再添加斑块特征（斑块长度、斑块负荷、低密度斑块）指标后，模型预测价值进一步提高（AUC达0.821）。

图2 ROC曲线分析

讨 论

本研究通过获取基于冠脉CTA的冠脉解剖狭窄率（管腔直径狭窄率）、FFRCT、斑块特征参数，分析它们与CAD患者MACE发生的相关性，发现FFRCT≤0.8、冠脉解剖狭窄率>60.5%、斑块负荷>0.67、斑块长度>19.4 mm及低密度斑块出现是MACE发生的独立危险因素，其中FFRCT≤0.8是最有力的预测因子；联合解剖狭窄率、FFRCT、斑块特征比单独解剖狭窄率对MACE具有更高的预测价值。

基于ICA的FFR是有效评估冠脉狭窄相关心肌血流灌注功能学异常的金标准，用FFR指导CAD治疗后，患者MACE发生率显著降低［7］。先前研究［3］已证明FFRCT与有创性FFR有良好的相关性。本研究中，我们发现FFRCT预测MACE的价值优于基于冠脉CTA的解剖狭窄程度（前者的OR为9.64，后者的OR为1.13）；并且解剖狭窄程度在结合FFRCT≤0.80指标后，其预测价值得以提高（AUC由0.664增至0.783）。Duguay等［8］的研究观察到FFRCT与基于ICA的解剖狭窄程度相比，对于非责任病变（狭窄率≥25%）的未来MACE预测更具有价值。Lu等［9］研究FFRCT对MACE的预后价值时也发现，FFRCT≤0.80的患者发生MACE的风险比FFRCT>0.80的患者高4.3倍。这些都说明了FFRCT≤0.80对MACE有预测价值，且比单独解剖狭窄率有增益效应，与我们的研究结果一致。我们认为，这是由于FFRCT≤0.80表明狭窄病变处存在功能性缺血，无以满足负荷下游心肌供血，心肌供氧和需氧失去平衡，心肌细胞无氧酵解代谢增加，因而进一步发展为MACE。

与以往研究相似，本研究也确定了众多斑块特征参数对MACE的预后价值。我们发现MACE阳性组斑块总体积、血管总体积、非钙化斑块体积、斑块长度、斑块负荷以及低密度斑块均显著高于MACE阴性组，这与Tesche等［10］的研究结果一致。斑块定量特征参数中，斑块负荷具有最高预测价值（OR=1.08，P=0.014），斑块负荷反映斑块总体积占血管总体积的比例，当斑块负荷增大时，斑块内部更易发现脂质核心或发生斑块内出血，导致斑块脱落阻塞冠脉分支，进而引发MACE。易损斑块特征中，MACE阳性组中低密度斑块的发生率高于MACE阴性组（41.2%比20.0%）并具有预测价值（OR=2.86，P=0.024）；并且在单因素分析中非钙化斑块体积也显著高于对照组；上述这些特征都是斑块内较多脂质存在的表现。研究［11］表明，富含脂质的斑块内含大量可以释放蛋白酶和组织因子的炎症细胞，可加速斑块纤维帽的溶解，激活平滑肌细胞，增加斑块的不稳定性，从而最终导致MACE的发生。

本研究中冠脉解剖狭窄率范围为30%~70%，其中发生MACE的血管解剖狭窄率均>50%。且在MACE阳性病例中有1支血管FFRCT>0.80。因此，我们联合解剖狭窄率、FFRCT≤0.80及斑块特征，发现它们联合时对MACE的预测价值最高，这证明将解剖学、形态学及功能学信息结合可以为临床提供更多信息，对CAD患者的治疗方案及预后分析有重要意义。

本研究存在一定局限性：①本研究是属于单中心回顾性研究，入选病例较少，且随访MACE事件类型分布不均。我们发现大部分MACE患者为不稳定心绞痛再血管化治疗（11例），而急性冠脉综合征（ACS）仅存在1例。因此，可以预见病变血流动力学意义（FFRCT）而非斑块破裂（高危斑块征象）是导致MACE的主导因素。②本研究缺乏有创性FFR作为金标准对照。③本研究冠脉CTA数据源自3台不同机器，可能对测量值产生一定影响。④本研究MACE组患者均为单支血管单处病变，这可能导致研究结果存在偏移。本研究虽是小样本研究，但最终也有较好的结果被论证。今后，我们会进一步增加MACE阳性患者存在单支血管多处病变及多支血管多处病变的研究，扩大样本量，参与到前瞻性临床研究中，来进一步证实这些因素对MACE事件的预测价值。

综上，冠脉解剖狭窄率、FFRCT、冠脉斑块特征对冠心病患者MACE的发生具有预测价值。当联合解剖狭窄率、FFRCT、冠脉斑块特征时，对MACE具有较高的预测效能。