碳酸锂联合富马酸喹硫平治疗双相情感障碍躁狂发作的疗效及对认知功能的影响

黄惠红，陈结南

上海市静安区精神卫生中心药剂科1、心理科2，上海 200436

双相情感障碍是一种心境精神障碍性疾病，其特征为情感异常高涨或低落，两种状态可间歇性、交替性反复发生，或以某一种状态反复发作为主，有可缓解性和周期性的特点，但其病因尚未明确[1]。全球超1%人口受该疾病的影响，某些地区的发病率超过995/10 万人，患者会出现功能障碍、认知缺损、残疾甚至死亡等症状，尤其是存在相关精神病家族史的人群发病率和致残率明显升高[2-3]。躁狂发作的主要特点为思维奔逸、情感高涨、意志活动增多[4]。目前临床以药物控制和心理干预作为双相情感障碍躁狂发作的主要治疗方式，碳酸锂是其常用治疗药物，具有一定的镇静作用，但见效慢、治疗时间长、不良反应较多[5]。单药治疗易使疾病反复发作和复杂化，难以有效控制其病情，因而临床推荐使用联合用药方案。本研究探究碳酸锂联合富马酸奎硫平治疗躁狂发作的疗效及其对患者认知功能的影响，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年1月至2020年10月静安区精神卫生中心收治且符合以下纳入和排除标准的双相情感障碍躁狂发作患者240 例。纳入标准：①符合《美国精神障碍诊断手册(第4版)》(DSM-Ⅳ)[6]中双相障碍狂躁发作的相关诊断标准；②Bech-Rafaelsen躁狂量表(BRMS)评分在22分以上；③18～60岁；④首次急性发作，近3 个月抗精神病药物治疗。排除标准：①对本研究药物过敏或不耐受者；②严重躯体疾病者；③治疗过程中出现严重不良反应者。按随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组120 例。观察组患者中男性68例，女性52例；年龄18～58岁，平均(32.18±8.37)岁；病程0.5～3 年，平均(1.31±0.42)年。对照组患者中男性64例，女性56例；年龄19～60岁，平均(33.21±8.46)岁；病程0.5～4 年，平均(1.35±0.36)年。两组患者的性别、年龄和病程比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究已获我院伦理委员会批准，患者均自愿参与，且签署知情同意书。

1.2 治疗方法对照组患者给予碳酸锂(江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H10900013，0.3 g/片)治疗，起始剂量0.3 g/d。1 周内根据患者情况逐渐调整剂量至0.9～1.5 g/d。观察组患者在对照组治疗的基础上给予富马酸喹硫平片(湖南洞庭药业股份有限公司，国药准字H20010117，0.1 g/片)治疗，起始剂量0.1 g/d，1 周内根据患者情况逐渐调整剂量至0.4～0.6 g/d。在治疗期间定期监测血锂浓度，以防出现锂中毒。两组患者均持续治疗4周。

1.3 观察指标(1)狂躁和精神症状：比较两组患者治疗前、治疗4周后的Bech-Rafaelsen躁狂评估量表(BRMS)评分及阳性和阴性综合症状量表(PANSS)评分，BRMS得数越高表明患者躁狂症状越严重，PANSS得数越高表明患者精神症状越严重；(2)认知功能：比较两组患者治疗前、治疗4 周后的认知功能。采用威斯康星卡片分类测验(WCST)、言语记忆测验(HVLT-R)、持续操作测验(CPT)，WCST 评估患者执行功能，HVLT-R评估患者言语记忆学习能力，CPT评估患者持续注意水平，各项试验评分越高表明患者相应认知功能越好；(3)炎症因子：比较两组患者治疗前、治疗4 周后的肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素-1 (IL-1)、白介素-6 (IL-6)等炎症因子水平，采用酶联免疫吸附法测定TNF-α、IL-1、IL-6；(4)不良反应：比较两组患者治疗后的不良反应发生情况。

1.4 疗效评价标准[5]采用疗效指数评估患者的治疗疗效。疗效指数=(治疗前BRMs评分－治疗后BRMS评分)/治疗后BRMS评分×100%，疗效指数≥90%为临床治愈，疗效指数75%～89%为临床显效，疗效指数50%～74%为临床有效，疗效指数＜50%为治疗无效。临床总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.5 统计学方法应用SPSS23.0 统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较观察组患者的治疗总有效率为90.83%，明显高于对照组的72.50%，差异具有统计学意义(χ2=13.469，P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的临床疗效比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的BRMS评分、PANSS评分比较治疗前两组患者的BRMS评分、PANSS评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后两组患者的BRMS 评分、PANSS 评分均降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的BRMS评分、PANSS评分比较(±s，分)

表2 两组患者治疗前后的BRMS评分、PANSS评分比较(±s，分)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数120 120治疗前29.37±3.86 28.82±3.74 1.121 0.263治疗后8.53±2.12a 14.61±3.39a 16.658 0.001治疗前72.35±7.56 71.94±7.31 0.427 0.670治疗后38.42±4.68a 49.71±5.03a 18.001 0.001 BRMS PANSS

2.3 两组患者治疗前后的认知功能比较治疗前，两组患者的WCST、HVLT-R、CPT 评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者WCST、HVLT-R 均无明显变化，而CPT 评分均提高，且观察组明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的认知功能比较(±s，分)

表3 两组患者治疗前后的认知功能比较(±s，分)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数120 120治疗前47.16±15.23 47.28±15.14 0.061 0.951治疗后49.31±15.32 48.23±15.45 0.544 0.587治疗前25.38±4.51 25.59±4.32 0.368 0.713治疗后26.44±4.83 25.83±4.71 0.991 0.323治疗前1.89±0.63 1.92±0.51 0.405 0.686治疗后3.29±0.63a 2.78±0.56a 6.628 0.001 WCST HVLT-R CPT

2.4 两组患者治疗前后的血清炎性因子比较治疗前，两组患者TNF-α、IL-1、IL-6水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的TNF-α、IL-1、IL-6 水平均降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的血清炎性因子比较(±s)

表4 两组患者治疗前后的血清炎性因子比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数120 120治疗前172.16±20.35 171.34±20.58 0.310 0.757治疗后112.19±18.27a 146.75±18.83a 14.430 0.001治疗前122.42±17.64 123.29±18.39 0.374 0.709治疗后73.28±10.76a 95.72±12.31a 15.035 0.001治疗前45.83±5.11 46.25±5.32 0.624 0.533治疗后33.59±4.43a 39.26±4.87a 9.435 0.001 TNF-α (ng/L) IL-1 (ng/L) IL-6 (pg/mL)

2.5 两组患者的不良反应比较观察组患者的不良反应总发生率为17.50% (21/120)，其中头晕7例，头痛6 例，嗜睡8 例；对照组患者的不良反应总发生率为15.83% (15/120)，其中头晕5例，头痛4例，嗜睡6例。两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=1.176，P＞0.05)。两组患者均无严重不良反应发生，调整药物剂量后头晕、头痛、嗜睡等症状均可自行缓解。

3 讨论

双相情感障碍躁狂发作者大多存在记忆力减退或丧失、执行能力或注意力下降等不同程度的认知功能障碍[7-8]。有研究报道显示，躁狂发作的病因机制与多巴胺功能亢进和(或) 5-羟色胺功能障碍密切相关[9]。目前心境稳定剂、抗精神病药物、非典型抗躁狂药物等单药或联合用药是临床调节患者5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)功能的主要方式，以达到治疗的目的[10]。碳酸锂是临床常用的抗躁狂类药物，对治疗双相情感障碍躁狂发作的效果也较好。碳酸锂可有效抑制脑神经去甲肾上腺素的释放，并提高机体局部再摄取能力，提高5-HT合成与释放，调节机体细胞的生物电活动，抑制患者的攻击行为，达到稳定心境的作用。此外有研究表明，碳酸锂可通过调节血钙和血清素来稳定狂躁情绪[11]。有研究表明碳酸锂起效慢、治疗窗口窄、镇静作用弱、不良反应多，易发生锂中毒[12]。近年来出现的新型抗精神病药物富马酸喹硫平属于多受体阻断剂，通过阻断中枢多巴胺和5-羟色胺受体来发挥作用，其起效迅速、镇静作用明显，可明显改善患者的精神症状[13-14]。此外，食物并不影响患者对富马酸喹硫平的吸收，其口服吸收效果较好，且药物血浓度可在2 h左右达到峰值，48 h达到血药浓度稳态，且其代谢也较为安全。王冲等[15]研究证明碳酸锂联合富马酸喹硫平使用可达到最佳治疗效果，与本研究结果一致。本研究中碳酸锂联合富马酸奎硫平治疗的患者总有效率明显高于碳酸锂单药治疗的患者，且治疗后BRMS评分、PANSS评分、CPT评分也明显低于碳酸锂单药治疗的患者，表明碳酸锂联合富马酸奎硫平治疗可以明显改善患者狂躁症状，提高患者注意力。这是由于作为非典型抗精神病药物的富马酸喹硫平片可阻断DA抗体和促进5-HT释放，提高对患者的镇静作用，进而改善患者的精神症状[16-17]。

有研究显示，双相情感障碍患者躁狂发作与自身机体先天性和适应性免疫的促炎反应密切相关，患者疾病发作期间血清TNF-α、IL-1、IL-6 水平明显升高[18]。炎性因子会影响患者机体对胰岛素受体和糖皮质激素的敏感性，使患者疲劳感增加、食欲下降，从而导致患者精神障碍狂躁，影响患者认知功能[19]。本研究结果显示两种治疗方案均使患者TNF-α、IL-1、IL-6水平明显降低，但联合药物治疗方案改善炎性细胞因子的优势明显优于单药治疗方案，与郭萍等[5]研究结果一致。此外，在这项研究中，两种治疗方案之间的不良反应发生率差异无统计学意义。这表明碳酸锂联合富马酸喹硫平治疗躁狂发作的双相情感障碍患者是安全可靠的，而且不会增加患者不良反应的发生率。

综上所述，碳酸锂联合富马酸奎硫平治疗双相情感障碍躁狂发作安全有效，能提高患者认知功能，降低患者炎症水平，值得临床应用推广。