我院2017—2019年司琼类药物临床应用分析

刘祖祥，屠文莲，曹 玮

（云南省第一人民医院药学部，昆明 650032）

恶心呕吐是恶性肿瘤治疗中最常见且不易耐受的不良反应，严重时可威胁患者的生命安全。司琼类药物与5-羟色胺3（5-HT3）受体高选择性结合，拮抗中枢化学感受区及外周迷走神经末梢的5-HT3受体，从而抑制恶心、呕吐的发生，现已被推荐为肿瘤化疗后恶性呕吐的一线用药〔1-2〕，在临床广泛使用。本文通过对云南省第一人民医院（以下简称“我院”）2017—2019年司琼类药物的使用情况进行分析，了解司琼类药物临床使用特点和变化趋势，为临床医师合理使用该类药物提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源选取我院2017—2019年“医院信息管理系统（HIS）”中司琼类药物的使用数据，包括药品的通用名称、剂型、规格、销售数量、销售金额等，并随机抽取静脉化疗患者中使用司琼类药物止吐的电子病历300例进行用药合理性评价。

1.2 方法按年度对我院司琼类药物的应用情况进行数据分类、计算。采用世界卫生组织（WHO）推荐的限定日剂量（DDD）分析法。DDD值为达到主要治疗目的用于成人的平均日剂量，其值以《中华人民共和国药典临床用药须知：化学药和生物制品卷（2015年版）》〔3〕、《新编药物学（第17版）》〔4〕规定的日剂量为准。未被收载的品种以药品说明书为准，对同一品种、不同规格、不同厂家药品，分别计算其用量（mg），然后进行累加后计算出总量。其他指标包括：用药频度（DDDs）=某药品年消耗总量（mg）/该药的DDD。其值越大，说明该药用药频率越大。限定日费用（DDC）=某药品年销售金额（元）/该药的DDDs。DDC克服了药品日剂量不同的缺点，使药品价格具有可比性。DDC越大，表示患者的经济负担越重。排序比（B/A）=药品销售金额排序（B）/DDDs排序（A），比值接近1表示同步性好，其经济效益与社会效益基本一致。B/A还可以反映药物的价格，比值>1表明该药的价格相对较低，比值=1表明该药的价格相对适中，比值<1表明该药的价格相对较高。

另外设计司琼类药物专项处方点评表。依据包括《肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014版）》《NCCN临床实践指南：止吐2019.V1》《化疗所致恶心呕吐全程管理上海专家共识（2018年版）》《2016MASCC/ESMO指南：放化疗相关性恶心呕吐及晚期肿瘤患者恶心呕吐的预防》等治疗指南〔5-8〕及药品说明书等资料，从司琼类药物的用法用量、用药时机、联合用药、疗程及药物经济学原则等多方面进行点评。信息包括患者姓名、性别、年龄、治疗科室、临床诊断、合并症、既往妊娠呕吐史、既往化疗呕吐史、饮酒史、化疗方案的致吐风险级别、药品名称、用法用量、用药疗程及用药时机等。

2 结果

2.1 司琼类药物销售金额我院2017—2019年司琼类药物销售金额逐年增加，3年销售金额排名第1位的均为托烷司琼。见表1。

表1 我院2017—2019年司琼类药物销售金额

2.2 司琼类药物DDDs、DDC3年中共使用5种司琼类药物，使用频度呈逐年上升趋势。3年DDDs排名第1位的品种均为托烷司琼注射液，末位品种均为格拉司琼注射液，与文献报道相符〔9〕。见表2。

表2 我院2017—2019年司琼类药物 DDDs、DDC

2.3 司琼类药物B/A我院2017—2019年5种司琼类药物的B/A值均为1，同步性较好。见表3。

表3 我院2017—2019年司琼类药物B/A

2.4 司琼类药物不合理用药情况我院2017—2019年司琼类药物不合理医嘱比率呈逐年下降趋势。单日和多日化疗患者预防呕吐用药率达100%，给药时机均在化疗前15~30 min。在随机抽取的300例电子病历中，不合理医嘱有49例，占16.33%，低于相关文献报道〔10〕。不合理用药中占比最高的为：两种司琼类药物联用。见表4。

表4 我院2017—2019年司琼类药物不合理用药情况（n=300）

3 讨论

3.1 司琼类药物使用基本情况及分析我院司琼类药物销售金额及使用频度呈逐年上升趋势，与恶性肿瘤的发病率逐年升高使得就诊于我院接受放化疗、手术患者人数增加有密切关系。我院司琼类药物的B/A值一方面表明其社会效益和经济效益同步性良好；另一方面也反映出我院配备使用的司琼类药物品种和剂型不全，供临床医师遴选的范围较窄，医生很难实施个体化止吐方案的制定。

3.2 处方点评不合理使用情况分析我院临床药师积极参与恶性肿瘤患者止吐治疗的全程管理，包括对患者化疗前的饮食指导及化疗药物不良反应的耐心仔细讲解、积极参与个体化止吐方案的制定，化疗中进行用药监护、化疗后继续跟踪随访，且自2014年以来每季度开展司琼类药物的专项处方点评及2019年以来实现处方前置审核工作息息相关。其中不合理医嘱占比排名从高到低依次为：两种司琼类药物联用有16例（5.33%）；用药频次不合理有10例（3.33%）；超疗程用药有10例（3.33%）；超级别用药有8例（2.67%）；溶媒用量不合理有3例（1.00%）；违反经济学原则有2例（0.67%）。具体不合理情况分析如下。

3.2.1 两种司琼类药物联用 不合理用药中有16例病例同时联用两种司琼类药物。作用机制相同的同类药物不提倡联合使用，因为联用并不能明显增加防治恶心呕吐的疗效，反而会增加药物的不良反应，如引起患者便秘、头晕等。有研究〔11〕显示作用机制不同的止吐药5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+奥氮平三联方案在预防高度致吐风险化疗方案所致的急性和延迟性恶心呕吐方面与经典的三联方案（5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+阿瑞匹坦）的有效率相似，所以应提倡不同机制的药物联用。止吐药物使用的指南符合率低与阿瑞匹坦的可及性有关〔12〕，虽我院尚未配备阿瑞匹坦，但可用奥氮平替换，大大提高了我院防治含顺铂方案化疗所致恶心呕吐（CINV）的指南依从性。因此，建议临床医师在患者使用5-HT3受体拮抗剂前先进行CINV的风险评估〔13〕，评估内容基于以下两方面：①应考虑与CINV有关的患者自身因素如性别、年龄、酒精摄入量、心理因素、晕动病、基础疾病、既往妊娠呕吐史、既往化疗呕吐史、合用阿片类药物、生活方式等；②对于多药化疗方案，应根据抗肿瘤药物催吐风险最高的药物来选择止吐方案，对于控制不佳的患者，选择联用作用机制不同的药物而非选用作用机制相同的药物。

3.2.2 超级别用药 不合理用药中有8例为超级别用药，其中6例使用低度致吐风险级别的化疗方案和2例使用轻微致吐风险级别的化疗方案，而临床医师开具的止吐方案均选用司琼类药物和甲氧氯普胺或者地塞米松合用。根据《肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014版）》〔5〕推荐对于低度催吐性化疗方案建议使用单一止吐药物（如地塞米松）、5-HT3受体拮抗剂（如昂丹司琼）或多巴胺受体拮抗剂（如甲氧氯普胺）来预防恶心呕吐。轻微催吐性化疗方案所致恶性呕吐的不推荐常规预防。在调查的8例患者中均无高危致吐风险因素存在，因此建议临床医师无须超级别使用止吐药物。

3.2.3 用药频次不合理 不合理用药中有10例为用药频次不适宜。托烷司琼注射液药品说明书提示预防化疗所致恶心呕吐的成人推荐剂量为5 mg/次， 1次/d，但调查中有6例患者用法用量为5 mg/次，2次/d。盐酸阿扎司琼注射液说明书提示其用法用量为0.9%氯化钠溶液 40 mL+阿扎司琼注射液10 mg ，静脉滴注，1次/d，但有4例患者使用的剂量为0.9%氯化钠溶液 40 mL+阿扎司琼注射液10 mg ，静脉滴注，2次/d。托烷司琼及阿扎司琼均为长效的第一代5-HT3受体拮抗剂，24 h给药1次即可。增加用药频次，不能明显提高防治恶心呕吐的疗效，相反一方面可导致药物在体内蓄积中毒，另一方面也增加了患者经济负担。因此，建议临床医生严格按照药品说明书用药，以确保患者的用药安全、有效和经济。

3.2.4 超疗程用药 不合理用药中有8例为超疗程用药，主要为：托烷司琼注射液说明书用法用量中明确规定“疗程为6 d”，但在点评病历中发现有5例患者使用托烷司琼注射液超过6 d；昂丹司琼注射液说明书用法用量中明确规定疗程为5 d，有3例患者连续使用超过5 d的情况，它们均是超说明书疗程用药。因此，建议临床医生根据说明书规定疗程使用药品,以避免药物在患者体内蓄积中毒或造成肝肾功能的损害。

3.2.5 溶媒用量不合理 不合理用药中有2例为溶媒选择不当，盐酸阿扎司琼注射液药品说明书明确规定“1次/d，10 mg /次，用40 mL 0.9%氯化钠溶液稀释后，在化疗前30 min缓慢静脉注射”，而有2例患者使用盐酸阿扎司琼注射液稀释溶媒为 100 mL 0.9%氯化钠溶液。溶媒用量高于说明书规定，配制后的药品溶液浓度偏低而不能达到有效血药浓度，可造成药效降低。因此，建议临床医生严格根据药品说明书规定的溶媒用量来稀释药品，以保障止吐的疗效。

3.2.6 违反经济学原则 不合理用药中有2例为违反经济学原则，如患者，女，34岁，诊断：子宫颈神经内分泌腺癌，入院后使用紫杉醇联合卡铂进行第一次化疗，临床医师结合患者使用化疗药物致吐风险分级和个体因素综合考虑，认为该患者存在中度致吐风险，选用盐酸昂丹司琼注射液8 mg ，静脉注射，2次/d+地塞米松注射液10 mg ，静脉注射，1次/d进行止吐预处理。但临床医师为该患者选用盐酸昂丹司琼注射液8 mg（规格为2 mL∶4 mg×2支，单价：29.81元/支），2次/d（DDC=29.82×2×2=119.27元），而如果选择规格为4 mL∶8 mg（单价：48.52元），2次/d（DDC=48.52×2=97.04元），即可便宜22.23元。因此，从药物经济学的角度分析，该患者化疗期间的止吐药应选择规格为4 mL∶8 mg的盐酸昂丹司琼注射液，这样既可节省费用，又可方便护士进行药液的配制和使用。

3.3 司琼类药物止吐疗效分析在调查的300份病历中，使用司琼类药物治疗后患者无恶心、呕吐症状为显效，共138例；经过治疗患者呕吐次数减少、症状缓解为有效，共74例，治疗总有效率为70.67%；治疗后呕吐无改善为无效，共88例，占29.33%。分析司琼类治疗效果不佳的主要原因与患者应用高致吐化疗方案时未使用高效司琼类止吐药帕洛诺司琼有关。多项大规模临床研究〔14〕证明司琼类药物防治急性期CINV疗效较好，但对延迟性CINV疗效控制差。但帕洛诺司琼与受体的亲和力比第一代强100倍，半衰期长达40 h，对急性呕吐的疗效与第一代相似，对延迟性恶性呕吐的疗效比第一代更强〔15〕。有研究结果〔16-17〕表明帕洛诺司琼防治高、中致吐性化疗药物所引起的急性、延迟性恶心呕吐的疗效均优于第一代5-HT3受体拮抗剂，而不良反应与后者相当。帕洛诺司琼作为5-HT3受体选择性拮抗剂，对其他受体几乎无亲和力，且该药半衰期长，疗效确切〔18〕。

综上所述，我院司琼类药物的使用量逐年增加，用药趋势基本符合治疗需求，但尚存在剂型及品种配备不全的问题，建议引进其口服制剂及帕洛诺司琼注射液以促进临床用药的合理性及为未来无吐病房的创建提供药品供应保障，实现患者真正意义上的无呕状态。同时在司琼类药物的使用中有诸多不合理的地方，一方面医院相关行政管理部门应进一步加强临床医师相关指南的培训、学习及考核，另一方面临床药师在进一步加强开展司琼类药物专项处方点评及处方前置审核工作的基础上，对不合理用药处方及时干预，同时应结合我院止吐药物的使用情况与临床医师共同制定止吐医嘱成套方案〔19〕，以减少司琼类药物使用中不合理医嘱的比率，保证患者止吐治疗的安全、有效和经济。