术前CRP/Alb、GGT指标的检测对肝细胞癌切除术后早期复发预测价值

梁寻杰,黄赞松

梁寻杰,黄赞松,右江民族医学院研究生学院 广西壮族自治区百色市533000

黄赞松,右江民族医学院附属医院消化内科,广西肝胆疾病临床医学研究中心 广西壮族自治区百色市 533000

0 引言

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见的恶性肿瘤之一,约占原发性肝癌的75%-80%,其病死率占全球癌症死亡率第四位,预后差[1].肝切除术是目前肝癌根治性治疗首选且普遍方案,研究表明随着科技进步和操作技术提升其围手术期死亡率由30%下降至了＜5%,但是HCC肝切术后复发率仍较高,术后5年复发率高达70%[2,3].综上,评估HCC根治性切除术后复发的危险因素很重要.近年来有研究及报道表明谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)能很好的评估HCC患者的预后,并且是HCC根治性切除术后预后影响因素,对预测HCC术后患者远期生存时间具有重要意义[4,5].此外,有报导称C-反应蛋白/血清白蛋白比值(C-reactive protein/serum albumin ratio,CRP/Alb)亦是一种能评估HCC患者预后的因素,但相关研究较少[6].以上因素均有报导能很好的对HCC患者远期生存预后进行评估,但其对HCC切除术后复发预测效果尚未见广泛研究及报道,为此本文旨在研究CRP/Alb、GGT对HCC根治性切除术后患者复发预测效果,为临床实践提供依据.

1 材料和方法

1.1 材料 2016-01-01/2019-01-20于右江民族医学院行肝癌根治性切除术的初治患者有191例,选择资料完整且术后病理提示为肝细胞癌的80例患者进行回顾性分析,其中男性70例,女性10例;年龄为24岁-74岁,中位年龄为48岁.收集的信息包括:(1)基本信息:性别、年龄;(2)肿瘤病理情况:肿瘤大小、肿瘤数目、是否肝硬化、是否伴有微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)、TNM分期;(3)术前1 wk内实验室检查指标:甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)值、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、血清白蛋白(serum albumin,Alb)、GGT、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、凝血酶原时间;(4)术后生存时间资料等.

纳入标准:(1)行手术后病理检查确诊为肝细胞肝癌;(2)均行肝癌根治性切除术;(3)患者肝切术前未行任何手术如TACE、射频消融、无水乙醇注射、靶向治疗等.排除标准:(1)病理检查不符合肝细胞肝癌诊断标准病例;(2)同时合并其他恶性肿瘤者;(3)临床资料缺失较多,完整性较差;(4)术前有急性感染性疾病证据;(5)失访的患者.

1.2 方法 对纳入研究的所有病例进行随访,包括门诊随访和电话随访.这些病例均具有完整的临床病历及随访资料,病人常规术后半年内每个月门诊复查1次,半年后每3-6 mo复查1次,复查行肝脏彩色超声及血清AFP检测,如有可疑复发(AFP定量升高或肝脏彩色超声发现可疑病灶),则进一步行腹部增强CT、肝脏MR检查.肿瘤复发的标准是:影像学检查发现肝内或肝外其他器官组织有新发病灶,并以最初发现异常的时间点作为复发时间.根据术后2年内是否复发,分为早期复发组和非早期复发组[7].研究随访截止日期为2021-01-20.无瘤生存时间为:患者手术日期至术后肿瘤复发最初日期或随访截止日期.

统计学处理所有数据均采用SPSS 22.0进行统计学分析,根据患者 CRP/Alb、GGT的受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve,ROC)确定最佳临界值.采用χ2检验进行单因素分析患者的临床病理学特征和术后复发的关系,将单因素分析中具有统计学意义的临床危险因素放入Cox多因素比例风险模型中检测其是否为独立危险因素,独立危险因素的无瘤生存曲线采Kaplan-Meier法,无瘤生存曲线间的差异比较采用Log-rank法.结果以P＜0.05为差异具有统计学意义.

2 结果

2.1 一般情况 80例患者共计0例失访,随访率达到100%.随访时4-58 mo,中位随访时间为26 mo.术后2年内复发者35例(43.75%),2年内未复发者45例(56.25%).死于肝癌复发或转移者14例.

2.2 CRP/Alb、GGT临界值的确定 根据术前CRP/Alb、GGT值绘制ROC曲线,曲线下面积(AUC)分别为0.668、0.635,Youden指数最大值分别为0.296、0.296,对应的术前CRP/Alb、GGT值分别为0.041、75.5,敏感度分别为62.9%、42.9%,特异度性分别为66.7%、86.7%.因此取CRP/Alb=0.041、GGT=75.5作为最佳临界值(见图1).

图1 CRP/Alb、GGT的ROC曲线. CRP/Alb:C-反应蛋白/血清白蛋白比值;GGT:谷氨酰转肽酶;ROC曲线:受试者工作特征曲线.

2.3 术前CRP/Alb、GGT临床病理学特征比较 术前高低水平CRP/Alb之间肿瘤大小、MVI比较差异均有统计学意义(P＜0.05),而性别、年龄、肿瘤数目、肝硬化、TNM分期、AFP比较均近似,差异无统计学意义.不同水平GGT与患者的肿瘤大小、性别、年龄、肿瘤数目、肝硬化、AFP无明显相关性,但与MVI、TNM分期之间相关性显著(表1).

表1 术前CRP/Alb、GGT与各临床病理特征之间的关系

2.4 肝癌根治术后早期复发危险因素单因素分析 在单因素分析中,微血管侵犯、CRP/Alb、GGT是肝癌根治术后肿瘤早期复发的危险因素(P＜0.05),而性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤数目、肝硬化、TNM分期、AFP与肿瘤复发无明显相关性(表2).

表2 肝癌根治术后早期复发单因素分析

2.5 肝癌根治术后肿瘤早期复发的多因素分析 将单因素分析中有意义因素纳入Cox回归模型中,结果显示:合并微血管侵犯、GGT＞75.5 U/L是肝癌根治术后肿瘤早期复发的独立危险因素(P＜0.05),而CRP/Alb不是肝癌根治术后肿瘤早期复发的独立危险因素(表3).

表3 肝癌根治术后早期复发Cox多因素分析

2.6 GGT及微血管侵犯的无瘤生存率曲线 将Cox多因素分析中有意义的值纳入Kaplan-Meier生存分析法中,采用Log-rank法进行检验,绘制出了肝细胞癌根治术后患者2年内关于GGT和微血管侵犯的无瘤生存率曲线(见图2、图3),可以看出GGT＞75.5 U/L组的HCC术后患者2年内的无瘤生存率明显低于GGT≤75.5 U/L组(P=0.001);术后病理证实存在微血管侵犯的HCC术后患者2年内的无瘤生存率明显低于无微血管侵犯者(P＜0.001).

图2 不同水平GGT的无瘤生存率曲线. GGT:谷氨酰转肽酶.

图3 微血管侵犯与否的无瘤生存率曲线. MVI:微血管侵犯.

3 讨论

肝癌是我国常见恶性肿瘤之一,病死率高,全球每年大约有80万新诊断的肝癌病例,仅中国就占50%以上,可分为原发性和继发性,原发性肝癌病理类型有肝细胞癌、胆管细胞癌、混合细胞癌,其中肝细胞癌即肝细胞来源性为最常见也最具有侵袭性,在诊断时将近80%的患者已经处于晚期,预后相当差[8].但尽管行肝癌根治性切除术,研究报导[9]患者术后5年存活率也仅约为50%.为此早期诊断、早期治疗是提升患者远期生存时长的关键,因此评估患者治疗预后效果对患者个体化治疗方案的选择及制定从而提高患者预后很重要.针对患者预后效果的评估,研究表明[4-6]CRP/Alb及GGT是HCC治疗预后的危险因素,亦是本文研究的重点.

本文单因素研究结果表明CRP/Alb、GGT是肝癌根治术后2年内复发的危险因素,CRP/Alb＞0.041复发率较CRP/Alb≤0.041高,GGT＞75.5 U/L复发率较GGT≤75.5 U/L高,表明CRP/Alb、GGT值越高患者越容易复发,预后越差,与上述研究表明[4-6]CRP/Alb及GGT是HCC治疗预后的危险因素结果一致.本文多因素研究显示GGT＞75.5 U/L及微血管侵犯是HCC根治性手术治疗后复发的独立危险因素,且GGT＞75.5 U/L患者的2年内复发风险是GGT≤75.5 U/L患者的2.834倍,因此,GGT在预测肝细胞癌根治性切除术后复发效果方面具有重要的临床应用价值.目前肝癌常用预后评估系统有BCLC分期系统、TNM分期系统、日本JSH分期系统、意大利CLIP分期系统、奥田邦雄Okuda分期系统等,其中多以肿瘤大小、数量、转移情况、有无静脉栓塞及血管侵犯等常见影响患者预后的因素做为依据进行肿瘤分期,然而目前有研究表明[6]CRP/Alb是一种新发现的与肿瘤预后有关的标记物,但研究尚少,具有新颖性,为此本文研究CRP/Alb对评估HCC患者根治性切除术后是否复发的效果,为临床实践提供依据.Alb由肝脏生成分泌,其血液中值的多少能评估肝脏功能情况,是肝功能的表达形式,而CRP是炎症反应指标,两者结合能预测患者的肝功能、炎症状况,对评估HCC患者术后预后有一定价值.CRP/Alb作为一种新颖的预测肿瘤预后的血清生物学标记物,其能评估HCC患者预后可能原因如下:(1)HCC是一种典型的炎症相关癌症,通常从肝炎肝硬化发展而来,C反应蛋白(CRP)是最常见的系统性炎症指标之一;(2)营养状况是影响癌症患者长期预后的关键因素之一,白蛋白(ALB)水平是评价营养状况的最简单、直接指标,且仅在肝脏中合成[10,11].Ren等[12]研究发现术前 CRP/Alb是HCC根治性切除术后无肿瘤生存期的独立预后指标,研究结果表明高CRP/Alb组(≥0.037)和低CRP/Alb组(＜0.037)患者5年总体生存率分别为56.9%和78.7%,5年无瘤生存率分别为26.7%和61.1%.Fan等[13]的荟萃分析发现以基线水平为准的高 CRP/Alb组HCC患者的总体生存时间较低CRP/Alb组降低了2.48倍,且肝细胞癌术后CRP/Alb增加1.0其死亡率增加1.17倍.肝功能与HCC患者治疗方案的选择密切相关,肝功能不佳总是表明手术风险高,预后不佳,GGT是肝功能的表达形式.GGT主要由肝Kupffer细胞和胆管内皮细胞分泌,介导细胞外谷胱甘肽的水解反应产生大量的过氧化氢和活性氧,导致体内组织的氧化应激反应,其水平高表明严重肝炎,肝硬化和晚期肿瘤的预后不良,被认为是诊断原发性HCC的重要标志,其高表达可以促进肿瘤的进展、转移和耐药性,与癌症特异性生存期和无病生存期缩短密切相关[14,15].Ince等[16]研究发现GGT的血清水平可作为接受肝移植的直径大于5 cm的HCC患者的简单预后指标.

4 结论

综上,本文研究结果表明CRP/Alb、GGT均是HCC根治性手术治疗后早期复发的危险因素,临床上可以此来评估患者术后复发风险强度,以期选择更合适治疗方案达到预防HCC根治术后复发的目的.虽然目前关于术前CRP/Alb作为预后指标的研究已取得部分人的认可,但就肝癌而言其术前CRP/Alb的最佳截值并不相同,可能与研究样本数量、影像学检查标准、纳入和排除的要求或肿瘤自身因素等相关,尚未形成标准化,在临床应用中也没有达成广泛共识,因此仍需要大量临床数据以探索出适合肝癌的最佳术前CRP/Alb临界点应用于实际工作中.

文章亮点

实验背景

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是中国最常见的恶性肿瘤之一,侵袭性强、进展迅速、预后差.HCC治疗预后显然与肝功能有关,然而近年来研究发现与炎症指标、机体营养状况也具有相关性,炎症指标能通过各种机制促进肿瘤血管生成和抑制宿主免疫反应,而营养状况是影响癌症患者长期预后的关键因素之一.研究发现C-反应蛋白/血清白蛋白比值(C-reactive protein/serum albumin ratio,CRP/Alb)很好的融合了以上因素,两者结合能很好的评估HCC的发生、发展及治疗效果.

实验动机

为了更好评估肝癌患者治疗预后,寻找一种高准确度的诊断方法以降低疾病死亡率和延长患者生存时间具有重要意义,特别是一些经济、无创性、简便的指标,将会对临床工作者术前区别一些肝癌复发率高、预后差的患者起到很大作用.

实验目标

旨在探讨C-反应蛋白/血清白蛋白比值(CRP/Alb)、谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)对HCC患者行根治性切除术后的复发预测价值,为肝癌治疗提供新的临床参考依据.

实验方法

回顾性分析我院于2016-01-01/2019-01-20期间行肝癌根治性切除术且术后病理证实为肝细胞癌的80例初治患者的资料并随访预后,所有病例随访至2021-01-20.以2年为界限将患者分为早期复发组与非早期复发组.收集患者的一般资料及临床资料,根据术前CRP/Alb、GGT的受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve,ROC)确定CRP/Alb、GGT的最佳临界值,采用SPSS 22.0软件进行统计分析,单因素分析采用χ2检验,多因素分析采用Cox比例风险模型进行,独立危险因素的无瘤生存曲线采用Kaplan-Meier法,差异比较采用Logrank法.

实验结果

微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)、CRP/Alb、GGT是HCC术后早期复发的危险因素,且MVI、GGT是影响HCC术后早期复发的独立危险因素.

实验结论

监测CRP/Alb、GGT、MVI指标能了解HCC患者术后早期肿瘤复发情况,在临床上具有一定的应用价值.

展望前景

课题组下一步继续收集后续年份病例,加大研究样本数量,进一步探索出适合肝癌的术前CRP/Alb、GGT的最佳截值,为临床应用提供依据.