盐酸利托君联合阿托西班对先兆早产患者血清NO、PGE2 水平及不良反应分析

饶靖红，陈萱

福建医科大学附属泉州第一医院产科，福建泉州 362000

先兆早产是指妊娠28~37 周时胎膜完整但是子宫不规律收缩等早产征兆，常见诱因包括孕妇子宫畸形、合并急慢性疾病等孕妇方面， 以及胎儿胎盘发育不良方面，一旦发展为早产，对胎儿及母体均会造成较大的伤害，还可能影响新生儿的存活率及生存质量，需及时予以药物治疗[1]。 盐酸利托君与阿托西班均有抑制子宫收缩的效果，但二者的药理机制并不相同。 盐酸利托君属肾上腺素能β2 受体激动剂，主要作用于子宫肌层并使其松弛[2]，但单独使用盐酸利托君治疗可能存在药量大、疗程长等负面作用；阿托西班则通过与子宫平滑肌细胞上宫缩素受体竞争发挥抑制宫缩作用[3]，因二者治疗早产的药理机制并不相同， 在联合用药情况下能否更好地抑制宫缩、 减少母婴不良结局还需探讨， 现以2018 年 10 月—2019 年 12 月共计 102 例对象进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用临床对照研究， 便利选取该院妇产科收治的102 例先兆早产患者作为研究对象， 以孕周为分组因素，采用分层随机分组法，孕28~30 周有56 例，孕31~33 周有 34 例，孕 34~36 周 10 例，孕 37 周 2 例，再随机分为观察组（51 例）与对照组（51 例）。 观察组年龄 24~38 岁，平均（28.37±3.54）岁；体质量 48.67~78.34 kg，平均（57.63±4.98）kg；初产妇 31 例，经产妇 20 例。 对照组年龄 23~37 岁，平均（28.71±3.26）岁；体质量 47.56~78.92 kg，平均（56.92±5.83）kg，初产妇 26 例，经产妇 25 例。两组一般资料差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。且该项研究已获医院伦理委员会批准同意。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①患者均为单胎妊娠，胎儿生长发育尚可；②入组年龄22~35 岁患者；③子宫持续收缩时间<30 s，且间隔时间至少为10 min，符合先兆早产诊断标准患者；④对该项研究知情同意患者。

排除标准：①患者合并妊娠性疾病，包括妊娠期高血压、糖尿病等患者；②出现胎膜早破、绒毛膜羊膜炎等疾病患者；③患者既往合并器官性疾病或传染性疾病，影响患儿的预后；④尚未完整药物干预的患者；⑤自行停药或服用其他保健品的患者； ⑥临床相关信息不全，可能影响统计分析的患者。

1.3 方法

对照组予以盐酸利托君注射液 （国药准字H20093498，规格：5 mL:50 mg），取 100 mg 盐酸利托君与5%葡萄糖500 mL 配置为0.2 mg/mL 的溶液，以静脉滴注形式进行药物治疗， 应用中可根据患者宫缩情况选择剂量，最高不超过0.35 mg/min。观察组则联合阿托西班（国药准字H20153257，规格：5 mL:37.5 mg 以阿托西班计），首次静脉推注6.75 mg，再进行静脉注射的治疗，以37.5 mg/5 mL 注射液+5%葡萄糖注射液180 mL，静脉滴注。滴注速率前3 h 为24 mL/h， 后3 h 为8 mL/h，共输注6 h，药物干预期间，如患者自觉心动过速、心率增快、胎儿心动过速等，应减慢滴速。

1.4 观察指标

干预前后，采集两组患者清晨空腹静脉血5 mL，抗凝处理后离心， 离心处理15 min， 低温保存后以待使用，采用酶联检测法分析血清一氧化氮（NO）水平；采用放射免疫法检测血清前列腺素E2 （prostaglandin E2，PGE2）水平。采用化学发光分析法检测基质金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitor metalloproteinase，TIMP-1）表达，采用酶联免疫吸附法检测白介素-8（Interleukine-8，IL-8）。 统计两组患者的药物起效时间及延长妊娠时间，并比较其孕母和胎儿的不良结局。

1.5 统计方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以（）表示，组间差异比较采用t检验；计数资料以[n(%)]表示，组间差异比较采用 χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血清相关因子表达水平比较

干预后， 两组的血清 NO、PGE2、IL-8 水平较干预前均显著下降，且观察组各指标均低于对照组；两组的TIMP-1 较干预前明显升高， 且观察组TIMP-1 水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者血清相关因子表达水平比较（）

表1 两组患者血清相关因子表达水平比较（）

注：干预后与对照组比较，1)P＜0.05；同组干预前比较，2)P＜0.05

组别 时间NO（μmol/L）PGE2（pg/mL）观察组（n=51）对照组（n=51）干预前干预后干预前干预后32.32±6.75(22.57±4.26)1)2)32.75±5.64(27.14±3.94)2)66.72±8.42(46.35±6.04)1)2)65.94±7.86(51.27±5.65)2)TIMP-1（pg/mL） IL-8（pg/mL）101.56±26.57(133.75±22.46)1)2)103.34±27.85(124.63±21.79)2)185.46±32.74(63.47±8.44)1)2)186.91±33.68(106.35±12.49)1)2)

2.2 两组患者宫缩抑制效果比较

观察组的药物起效时间、 延长妊娠时间明显短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）,见表 2。

表2 两组患者宫缩抑制效果比较（）

表2 两组患者宫缩抑制效果比较（）

组别 药物起效时间（h） 延长妊娠时间（d）观察组（n=51）对照组（n=51）t 值P 值2.85±0.52 6.86±0.74 31.663<0.001 28.87±3.52 20.57±2.78 13.215<0.001

2.3 两组患者不良反应发生率比较

联合用药情况下， 观察组患者不良反应总发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者不良反应发生率比较[n(%)]

2.4 两组胎儿分娩结局比较

两组胎儿分娩结局中，低体重儿、胎儿丢失及新生儿窒息、早产发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组胎儿分娩结局比较[n(%)]

3 讨论

先兆早产仍是围产医学面临的一大难题， 据相关报告显示，以上海地区住院早产儿496 例为例，其早产儿新生儿期最常见的疾病类型包括窒息、肺炎、呼吸暂停、高胆红素血症等，对其生长发育有一定的影响[4-5]；另外，全球范围内，每年约有1 300 万例的新生儿为早产儿， 是导致非先天性畸形单胎新生儿死亡的重要因素，而早产儿的生长发育同足月儿存在较大区别，总体呈现为机体免疫力不足、各器官系统发育不全，甚至影响后天的生长发育[6-7]。 目前临床已有足够证据显示，随着孕周的增加， 与早产相关的病死率和发病率明显降低，尤其是孕晚期患儿，每延迟1 d 出生，其生存率可提高3%，因此尽量延长妊娠时间预防早产，对新生儿及其家庭、社会均有着重要意义[8-9]。

因血清PGE2 具有促宫颈成熟和引产的作用，也是一种前列腺素，其水平变化能反映先兆早产进展情况[10]；血清NO 升高一般见于感染性疾病， 也可能受外源性NO 的影响，在早产发生时，宫腔压力增加，宫壁及子宫下段容易受到机械性扩张表现为内皮素、 炎性因子生成等，NO 水平升高[11-12]。 此外，该研究同时观察 TIMP-1、IL-8 水平变化。IL-8 属于白介素家族中一个员，是白细胞和淋巴细胞相互作用下形成的淋巴因子， 在造血和免疫调节系统中均发挥重要作用[13]，就IL-8 的生理作用而言，能够与其特异性受体结合而发生作用，并参与女性的排卵、黄体形成、子宫内膜蜕变及胚胎着床等系列生理过程[14]，随着研究的进展，人们还发现IL-8 与部分生殖病理有关，如自然流产、子宫内膜异位症等。因此观察IL-8 水平的变化有助于监测患者早产发生情况[15]。 TIMP-1 则是一种内源性内分泌蛋白[16]，在妊娠过程中， 胎膜的基质金属蛋白及其酶组织抑制物均处于动态平衡中，一旦失衡，胎膜及宫颈细胞外基质降解方向发展就会导致孕妇胎膜张力减弱甚至破裂， 从而诱发孕妇早产[17]。该研究中通过监测上述血清相关指标有助于评估先兆早产的发展情况， 并结合临床表现为用药方案提供参考。

该研究中对照组采用盐酸利托君， 血清IL-8 水平均显著下降，TIMP-1 水平则显著升高， 其不良反应发生率为15.69%，低于观察组5.88%，且血清指标TIMP-1 和IL-8 水平（治疗后）则显著低于对照组，与王焕萍等[18]的主要研究结果类似，该项研究中联合治疗组患者的IL-8 水平同样低于对照组，TIMP-1 高于对照组，且该组未出现不良反应，但对照组发生率为6.67%，结果类似， 但该研究对照组不良反应发生率略高于王焕萍等人研究，分析原因可能是样本量较小所致。 但总体上仍能说明利托君抑制宫缩的效果， 同时也表明联合用药的效果更佳， 其产生不良反应的关系可能盐酸利托君和β2 交感神经作用有关，在静脉滴注时需关注孕妇的血压、脉搏及胎儿心跳速率等，以免胎儿情况恶化。另外， 如考虑孕妇应用该药物后可能会发生绒毛膜羊膜炎，用药时需谨慎；在使用时应避免皮质类激素同时使用，可能导致肺水肿，但该研究及其他相关研究中尚未出现此类报道，临床医师用药治疗时需谨慎。 另外，关于研究中另外两项血清学指标的NO、PGE2 水平变化同何敏等[19]的研究相似，经相应干预后观察组NO 水平（24.18±3.02）μmol/L，PGE2 为（43.61±5.44）pg/mL，其延长妊娠时间指标中，观察组为（27.61±4.60）d，该研究中观察组分别为（22.57±4.26）μmol/L、（46.35±6.04）pg/mL、（28.87±3.52）d；为结果相似，证实该次研究数据可靠，并再次证实联合用药下的宫缩抑制效果。 从药理机制作用出发， 随着妊娠周期的增加， 胎儿逐渐成熟情况下，其丘脑-垂体-肾上腺轴的功能之间脱离母体控制，增加雌激素的生成， 激活的蜕膜产生IL-8 刺激自宫颈成熟、子宫收缩，但多种炎性细胞因子表达增加加强前列腺素作用而诱发分娩； 再予以阿托西班联合盐酸利托君治疗， 加强抑制宫缩效果， 并通过调控血清中TIMP-1、IL-8 水平达到控制早产目的。阿托西班作为一种合成的肽类物质， 在人发生早产时使用该药后子宫很快发生松弛， 随着研究学者们不断深入研究阿托西班， 发现阿托西班在48 h 内的抑制宫缩率有效率至少为70%，通过抑制细胞内肌质网中的Ca2+的释放继而阻断Ca2+内流， 同时抑制宫缩素诱导的前列腺素F2α 产生，从而发挥抑制宫缩的作用，且联合用药情况下，阿托西班是特异性作用于子宫， 对其他器官并不产生作用，并未产生过多的不良反应。

但该研究仍有一个较重要的发现， 分析胎儿的分娩结局可发现，仍有49.02%的胎儿发生早产，33.33%胎儿为低体重胎儿，提示临床，仅使用利托君进行保胎治疗，效果可能有限。 观察组联合用药情况下，阿托西班作为一类合成肽类物质，与缩宫素竞争缩宫素受体，阻碍缩宫素对子宫的收缩作用，加强抑制宫缩的作用，观察组患者各种胎儿不良结局发生率与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，但未计算总发生率，其结论还需后期再次研究证明。

综上所述， 盐酸利托君可有效改善先兆早产患者宫缩，但联合阿托西班可提高保胎效果，显著延长妊娠时间， 且未增加不良反应， 并降低胎儿不良结局发生率，保胎效果较好。