阿托西班在胚胎移植中的应用及研究进展

范思新 综述 张云山 审校

1.天津医科大学(300070)；2. 天津市中心妇产科医院生殖医学中心

·综 述·

阿托西班在胚胎移植中的应用及研究进展

范思新1综述 张云山2审校

1.天津医科大学(300070)；2. 天津市中心妇产科医院生殖医学中心

体外受精-胚胎移植(IVF-ET)技术从1978年第一例试管婴儿诞生至今日趋成熟，但其总体治疗结局却不令人十分满意。胚胎移植是治疗周期中最为关键且独立的一步，影响胚胎着床成败的主要因素是胚胎质量和子宫内膜容受性。子宫收缩会影响子宫内膜容受性，因子宫肌层的收缩活动，会影响子宫内膜运动波形及频率，从而影响内膜血流灌注，引起子宫内膜容受障碍；子宫收缩活动还可能将移植的胚胎排出宫腔，故减少子宫收缩有助于胚胎着床[1-2]。药物性减少子宫收缩现已成为IVF-ET的一个研究方向。目前为止，β受体激动剂、钙离子通道阻滞剂以及前列腺素合成酶抑制剂均未达到预期的临床效果[3-4]。阿托西班是缩宫素与加压素V1A联合受体拮抗剂，临床上现已用于早产保胎治疗。其对子宫有高度特异性，对其他系统几乎无作用，使其较β受体激动剂、钙离子通道阻滞剂等其它抑制宫缩药物更安全、有效，且无胚胎毒性[5]，现已成为治疗自发性早产的一线用药[6-7]， 也成为胚胎移植中用药的很好选择。本文概述阿托西班在IVF-ET中的应用。

1 子宫收缩对IVF-ET的影响

影响胚胎着床的因素中，已经公认胚胎质量是最为关键的因素，但高质量胚胎也必须有与之同步的子宫内膜，也就是子宫内膜容受性要好。子宫内膜容受性是指内膜对胚胎的接受能力。就本文所讨论的内容而言，改善子宫内膜容受性包括干扰缩宫素/PGF2α系统、减少子宫收缩并增加子宫内膜血液灌注[8-9]。目前，研究学者们致力于通过减少子宫收缩活动以达到改善子宫内膜容受性的目的。众所周知，控制性超促排卵(COH)周期中，hCG 日雌二醇水平明显超生理剂量，IVF-ET中这种超生理浓度的雌二醇水平会诱导子宫局部缩宫素及其受体产生，并间接引起PGF2α的生成和释放，这一过程类似于分娩前状态，以上机制使得IVF移植前子宫收缩活性约是自然周期排卵前的6倍[10]。取卵后孕酮起主导作用，表现对子宫收缩的抑制作用，子宫收缩会逐渐减轻，约在取卵后第5天(D5)～第6天(D6)子宫达到近乎静止状态，这也是囊胚移植成功率相对较高的原因之一。但限于胚胎体外培养条件的严苛、不同实验室条件的差异以及病人自身条件等原因，目前临床上还有很大部分是于取卵后第三天(D3)或第二天(D2)进行胚胎移植，而这一时期仍可观察到明显的子宫收缩[1]。

胚胎移植过程本身的操作会刺激阴道或宫颈，引起子宫局部缩宫素的产生及PGF2α的释放，使子宫收缩活性增加。Menezo等[11]用美兰液模拟胚胎移植过程，观察到美兰液被排出到阴道内。有研究显示胚胎移植1 h后，只有<50%的胚胎停留在宫腔内，15%的胚胎被排出到阴道内。所以在胚胎移植过程中，应于超声引导下进行移植、选用软移植导管、操作尽量轻柔并进行黄体支持等，以减少子宫因受额外刺激引起的收缩加强。子宫收缩在胚胎着床过程中有重要作用，胚胎移植过程中30%的患者会出现子宫收缩加强，这部分患者的胚胎着床率(IR)及临床妊娠率(CPR)仅为胚胎移植时子宫相对安静患者的1/3[1]。这些均提示，用药物抑制胚胎移植过程中的子宫收缩增强，可能是一种潜在改善IVF-ET治疗结局的方法。

2 阿托西班

阿托西班是一种缩宫素与加压素V1A联合受体拮抗剂，缩宫素受体与加压素V1A受体的结构相似。当缩宫素受体被阻断时，缩宫素仍然可通过V1A 受体发挥作用，所以需同时阻断以上两种受体作用途径，单一拮抗一种受体不能有效抑制子宫收缩。这也是β受体激动剂、钙离子通道阻滞剂和前列腺素合成酶抑制剂不能有效抑制子宫收缩的主要原因之一。缩宫素还会刺激PGF2α的生成和释放，进而引起子宫平滑肌及子宫动脉收缩。阿托西班作为缩宫素与加压素V1A联合受体拮抗剂，其化学结构和二者相似，且与受体有高度亲和性，竞争性结合缩宫素和加压素V1A受体，从而阻断缩宫素和加压素的作用途径，减少子宫收缩[12]。

Nikolettos等[5，13]将大鼠分为妊娠组和非妊娠组，用等张肌肉传感器记录离体子宫肌层细胞收缩，证实予阿托西班后两组子宫收缩的频率及强度均降低。阿托西班作为加压素V1A受体拮抗剂，可通过扩张子宫动脉，减少由加压素受体介导的血小板聚集作用，从而增加子宫内膜血液灌注[8]，更有利于胚胎着床。Kalmantis等[14]用3D多普勒超声观察子宫内膜形态及血流分布情况，将26个进行胚胎移植的患者分为阿托西班组(n=13)和非阿托西班组(n=13)，对患者行胚胎移植前和移植后3天超声监测，观察到阿托西班组子宫内膜形态和血流特征更有益于胚胎移植。阿托西班还可以影响子宫电活动，用子宫电监视器(EUM)对子宫电活动进行量化。早产子宫电活动EUM指数较没有早产子宫电活动明显增强(P=0 .001)，持续予330min静脉滴注阿托西班后，EUM指数下降，明显减少子宫电活动(P<0.001)，从而使子宫内环境更趋于平静状态[15-16]。 Pierzynski等[17-18]进行的兔胚胎生物实验和人类精子活动生物实验证实：应用50倍的阿托西班治疗剂量，不会影响兔胚胎细胞及兔囊胚孵化的百分比，且对人类精子也无毒性，所以阿托西班是一种较安全的胚胎期用药。

3 阿托西班在IVF-ET中的应用

阿托西班IVF-ET中的应用是从反复植入失败(RIF)的病例开始的。在对RIF原因的分析中，子宫收缩因素显然不会作为首要因素去加以考虑的，在排除了其他更常见因素后，有作者注意到了这个因素。世界上首次将阿托西班应用于胚胎移植过程的是Pierzynski等[19]人于2007年完成的。患者为42岁妇女，不孕15年，经7次共移植12枚优质胚胎，包括8枚供卵胚胎，均未孕，属RIF的病例。于第8次IVF-ET周期胚胎移植前1h，用阴道超声记录子宫收缩活性，约11次/4min，静脉滴注阿托西班1h(18mg/h)，移植前子宫收缩已降至7次/4min，并观察到子宫收缩的强度也有所下降。移植胚胎后继续予阿托西班静脉滴注2h(6mg/h)，共予阿托西班37.5mg。孕29周成功分娩一男婴和一女婴。这一例获得成功后，陆续有作者不断扩大样本、变化分组方法及用药方法，对阿托西班用于RIF病例进行临床研究。Lan[20]等选择71个进行解冻胚胎移植的RIF患者，根据移植前子宫收缩频率将病人分为：1组≥16次/4min和2组<16次/4min。给予阿托西班治疗后，两组子宫收缩频率均有明显下降(P均<0.01)，且使得RIF患者的IR和CPR分别达到13.9%及43.7%，得到明显提高。 Chou等[21]扩大样本且将患者分为用与不用及不同用药方法组进行研究， 150个进行胚胎移植的RIF患者分为3组：1组(n=80)不予处理；2组(n=40)予单剂量阿托西班(6.75 mg/0.9 ml, iv)；3组(n=30)予阿托西班持续静脉点滴3h(18mg/h)，移植后续予单剂量阿托西班(6.75 mg/0.9 ml, iv)。结果为IR：2组(30.2%)较1组(11.8%)和3组(15.9%)显著增加(P<0.05)；CPR：2组(37.5%)较1组(12.5%)和3组(20%)无差异(P>0.05)；活产率：2组(35%)较1组(10%)和3组(16.7%)显著增加(P<0.05)。该研究表明，低剂量阿托西班可以提高RIF患者的IVF结局。张玥等[22]继续扩大样本研究，回顾性分析240个冷冻周期移植(FET)的RIF病人，分为试验组(n=120)和对照组(n=120)。试验组于移植前1h予37.5mg阿托西班静脉滴注，1h匀速滴完。结果显示两组IR(试验组比对照组，27.0%比16.4%)和CPR(试验组比对照组，50.8%比29.2%)比较，差异有统计学意义(P<0.05)。试验组与对照组流产率、异位妊娠率及多胎率比较差异无统计学意义(P>0.05)。试验组活产率为41.7%(50/120)，对照组为20.8%(25/120)，两组差异有统计学意义(P<0.05)。进一步证实阿托西班对提高临床活产率有意义。

鉴于IVF新鲜周期超生理浓度的雌二醇水平可能会加重子宫收缩性特别是在取卵后第3天或者第2天移植的患者，有作者对此进行了研究。Moraloglu等[23]将180个首次行IVF-ET、于D3进行新鲜周期移植的患者，随机分为试验组(n=90)和对照组(n=90)进行安慰剂对照实验。试验组于胚胎移植前1h予37.5mg阿托西班静脉滴注，持续3h；对照组予等量安慰剂，滴注时间相同。结果为IR(试验组比对照组，20. 4%比12. 6%，P=0.01)和CPR(试验组比对照组，46.7%比28.9%，P=0.01)在给予阿托西班组中均有明显提高。流产率有所降低(试验组比对照组，16.7%比24.4%，P=0.01)，且没有发现阿托西班的副作用及产前超声检查胎儿畸形的情况发生。

也有作者对阿托西班用于FET进行研究。FET一般不存在超生理剂量雌激素对子宫收缩影响的问题。宋学茹等[24]将120个进行FET的患者随机分为试验组(n=60)和对照组(n=60)，进行对照试验。试验组于移植前30 min予37.5 mg阿托西班静脉滴注，持续2h；对照组不予处理。结果显示予阿托西班组IR和CPR均明显提高。早期流产率两组差异无统计学意义，即阿托西班的应用没有增加早期流产率。

还有其它医学中心对阿托西班IVF-ET中的临床价值进行研究，认为阿托西班的应用可以改善IVF-ET的治疗结局[11，25-27]。但Ng等[28]选取广州、香港、胡志明市的800个IVF患者进行的多中心随机双盲研究中，将患者根据计算机生成的随机名单分为试验组(n=400)和对照组(n=400)。试验组胚胎移植前30 min予阿托西班(6.75 mg/0.9 ml, iv)，并持续静脉点滴1 h(18 mg/h)+2 h(6 mg/h)；对照组予等量生理盐水。结果显示两组活产率(试验组比对照组，39.8%比38.0%)无统计学差异(P=0.612)，且两组IR、CPR、持续妊娠率、流产率、多胎妊娠率及异位妊娠率均无统计学差异。该研究中的3个中心得出结论相似，认为阿托西班不能有效提高IVF治疗结局。

4 IVF-ET中阿托西班的应用前景

初步的动物及少量临床实验表明阿托西班在IVF-ET中对支持胚胎着床有效，也有中心认为其不能改善IVF治疗结局，因阿托西班价格昂贵，只有明确阿托西班在IVF-ET中的应用价值，才能成为病人的选择用药，因此还需要开展多中心、大样本随机对照试验以检验阿托西班的临床效果，尤其是在新鲜周期中的应用价值。阿托西班若能有效减轻COH患者取卵后的子宫收缩，使D2、D3子宫能趋于近乎静止状态以提高IVF-ET的治疗结局，会降低患者的治疗费用及更加满足患者的心理预期。目前临床上各中心移植过程中应用阿托西班的剂量及时间并无统一标准，且在胚胎着床(胚胎移植后1～3 d发生)后是否应该继续使用尚存在争议，因此，研究人员应开展梯度剂量及时间的大样本、前瞻性随机安慰剂对照试验，以明确能达到最佳治疗效果的阿托西班的使用方式。

阿托西班的血浆半衰期较短及治疗时间有限，能够减少胚胎的药物暴露时间，有效降低其副作用，因此会受到欢迎。阿托西班安全性在进入早产治疗许可前已进行了广泛研究[5]，但在胚胎着床这一新适应证中，其是否存在潜在的胚胎毒性及对其他系统的副作用仍需进一步临床观察和研究，应针对阿托西班的妊娠结局进行密切随访，追踪新生儿活产率、畸形率及其他系统疾病患病率，开展大样本随机安慰剂对照试验，以明确阿托西班在IVF-ET中的临床应用价值。

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[责任编辑：王丽娜]

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