麻杏石甘汤联合阿奇霉素治疗儿童肺炎支原体肺炎的系统评价和Meta分析*

林绿萍 吴力群 苑 艺 杨姝玥 李多多△

儿童肺炎支原体肺炎是近年儿童常见病之一，临床症状轻重不一，年长儿可出现剧烈咳嗽、发热、肺部体征不明显甚至全无、体征与症状不一致的情况，婴幼儿可出现喘憋、喘鸣或呕吐、腹泻、食欲不振等肺外症状。近年其发病率逐渐升高，占儿童肺炎总发病率的10%～30%以上，且耐药性儿童肺炎支原体肺炎的发病率也逐渐升高。对此中医常用麻杏石甘汤以辛凉宣肺、解表达邪，西医多用阿奇霉素抑制支原体蛋白质合成，均对治疗儿童肺炎支原体肺炎发挥较佳疗效。为探究中西医联合治疗儿童肺炎支原体肺炎与单纯应用阿奇霉素的疗效及安全性是否存在差异，特检索并评价近10年(2010年-2020年)麻杏石甘汤联合阿奇霉素治疗儿童肺炎支原体肺炎的随机对照试验文献。

1 资料与方法

1.1 研究设计随机对照试验(RCT)。

1.2 研究对象儿童肺炎支原体肺炎患儿。诊断标准符合《诸福棠实用儿科学》中儿童肺炎支原体肺炎的诊断标准。年龄限定为18周岁以下，不限定性别及种族。排除合并重大疾病如严重心功能不全等。

1.3 干预措施①试验组：麻杏石甘汤(汤剂或颗粒剂)联合口服或静脉输注阿奇霉素治疗，具体加味不限，如痰多加瓜蒌皮。②对照组：口服或静脉输注阿奇霉素治疗。

1.4 结局指标主要结局指标：有效率。安全性指标：不良反应发生率。次要结局指标：发热消失时间、咳嗽消失时间及啰音消失时间。

1.5 排除标准①非随机对照试验文献；② 重复文献；③ 存在明显数据缺失或错误，且无法联系到第一作者或通讯作者的文献。

1.6 文献检索策略使用计算机检索中国知网、维普数据库、万方数据库、The Cochrane Library、Prospero、PubMed和Web of Science数据库。具体检索内容为：麻杏石甘汤联合阿奇霉素治疗儿童肺炎支原体肺炎的随机对照试验文献，检索时限为2010年1月—2020年12月31日，中文检索式为关键词检索(“麻杏石甘汤”或“麻杏甘石汤”或“麻黄杏仁甘草石膏汤”)并含关键词检索(“支原体肺炎”或“儿童肺炎”或“婴儿肺炎”或“婴幼儿肺炎”或“肺炎喘嗽”或“新生儿肺炎”或“儿童肺炎支原体肺炎”)；英文检索式为(“ephedra apricot kernel gypsum and licorice decoction”[Abstract])并含(“low respiratory tract infection”[Abstract]或“lower respiratory tract infection”[Abstract]或“lower respiratory tract infections”[Abstract]或“children′s pneumonia”[Abstract]或“children pneumonia”[Abstract]或“childhood pneumonia”[Abstract]或“infantile pneumonia”[Abstract]或“infants with pneumonia”[Abstract]或“pneumonia infant”[Abstract]或“infant pneumonia”[Abstract])。

1.7 文献筛选与资料提取2名研究人员根据自制纳排标准、信息提取表，使用NoteExpress软件独立筛选、提取文献信息并最终交叉核对，遇分歧与第三方裁定。信息提取表主要内容：①纳入文献的基本信息特征：第一作者、文献发表年份、试验开设地点等；②纳入患者的基本特征：样本数量、年龄、病程、性别及合并疾病等；③研究设计类型及方法学特征；④结局指标。

1.8 纳入研究的方法学质量评价评价RCT的偏倚风险使用Cochrane系统评价员手册5.1.0，内容包括：①随机序列的产生是否合理；②是否隐藏随机分配；③是否对试验参与者及统计人员实施盲法；④是否完整报告结果数据；⑤是否存在选择性报告；⑥是否存在其他偏倚。

1.9 统计学方法Meta分析采用Cochrane协作网推荐的RevMan 5.4软件。计数资料采用比值比(OR)及OR的95%可信区间评价。用χ2检验评估各研究结果间异质性，2个研究组间存在统计学异质性时采用随机效应模型分析，异质性过大时进行描述性分析。使用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果最初检索得相关文献511篇，去重、阅读标题及摘要后排除446篇后，进一步阅读65篇文献全文，排除未明确提出肺炎类型为儿童肺炎支原体肺炎文献，最终纳入13个RCT[1-13]，均为中文文献，发表于2011年—2020年。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征纳入13项研究，发表时间为2011年—2020年，共1626例儿童肺炎支原体肺炎患儿，样本量14～240例(平均每组约63例)；有明确数据的男女比例为1.17∶1；有数据的病程集中在7 d左右，其中2项研究[5,7]病程为1 d左右；有明确数据的年龄范围为0～14岁，大部分为5～7岁；10项研究[1,2,4-7,9-11,13]兼用镇咳、补液等西医常规基础治疗。见表1。

表1 纳入文献特征表

2.3 纳入研究的方法学质量评价与偏倚风险评价结果9个研究描述随机方法，具体为：3个研究[6,8,9]采取抽签分配法、4个研究[1,4,10,14]采取随机数字分配法，为低偏倚风险等级；1个研究[7]采用按照入院顺序分组的方式、1个研究[2]采用按就诊日期分组的方法，为高偏倚风险等级。13个研究均未描述分配隐藏情况，偏倚风险不明确。13个研究均未提及是否使用盲法，偏倚风险不明确。12个研究未提及患者脱落情况，偏倚风险不明确；1个研究[13]明确纳入病例无脱落，为低偏倚风险等级。13个研究的资料均不足以判断是否存在选择性报告研究结果，偏倚风险不明确。各研究间基线情况一致。具体偏倚风险评价结果见图2。

图2 纳入文献的偏倚风险总结图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率比较采用随机效应模型分析13篇文献[1-13]，结果为：各试验间存在异质性(χ2=57.14，I2=79%，P<0.00001)；合并RR=1.28，95%的可信区间为(1.22，1.33)，合并效应量的Z=11.01，P<0.00001，合并统计量有统计学意义，麻杏石甘汤组联合阿奇霉素组的总有效率可能优于对照组，即麻杏石甘汤联合阿奇霉素组总体疗效可能优于阿奇霉素组。

2.4.2 不良反应发生率比较不良反应的具体情况包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头晕、乏力、皮疹等。采用随机效应模型分析7篇文献[2,3,7,9,11-13]，结果为：各试验间存在同质性(χ2=5.02，I2=0%，P=0.41)；合并RR=0.65，95%的可信区间为(0.44，0.96)，合并效应量的Z=2.16，P=0.03，合并统计量有统计学意义，麻杏石甘汤组联合阿奇霉素组的不良反应发生率可能低于对照组，即麻杏石甘汤联合阿奇霉素组总体安全性可能优于阿奇霉素组。

2.4.3 次要结局指标比较8项研究[1,4,5,7-10,13]提供发热、咳嗽及啰音消失时间的具体情况，1项研究[4]提供发热及咳嗽消失时间的具体情况。采用随机效应模型的分析结果表明：①发热消失时间存在组间异质性(χ2=97.76，I2=93%，P<0.00001)；合并SMD=-2.12，95%的可信区间为(-2.81，-1.44)，合并效应量的Z=6.07，P<0.00001，合并统计量有统计学意义，麻杏石甘汤组联合阿奇霉素组的发热消失时间可能低于对照组，即麻杏石甘汤联合阿奇霉素组总体退热效果可能优于阿奇霉素组。②咳嗽消失时间存在组间异质性(χ2=39.36，I2=82%，P<0.00001)；合并SMD=-1.26，95%的可信区间为(-1.65，-0.88)，合并效应量的Z=6.39，P<0.00001，合并统计量有统计学意义，麻杏石甘汤组联合阿奇霉素组的咳嗽消失时间可能低于对照组，即麻杏石甘汤联合阿奇霉素组总体止咳效果可能优于阿奇霉素组。③啰音消失时间存在组间异质性(χ2=29.82，I2=80%，P<0.00001)；合并SMD=-1.10，95%的可信区间为(-1.49，-0.70)，合并效应量的Z=5.46，P<0.00001，合并统计量有统计学意义，麻杏石甘汤组联合阿奇霉素组的啰音消失时间可能低于对照组，即麻杏石甘汤联合阿奇霉素组总体消除或减轻肺部炎症效果可能优于阿奇霉素组。

3 讨论

本研究纳入13项随机对照试验均为麻杏石甘汤联合阿奇霉素疗法与单用阿奇霉素疗法比较。以有效率及不良反应发生率为主要结局指标进行分析，单用阿奇霉素疗法的平均有效率为74.17%，联合麻杏石甘汤的平均有效率为94.71%、是单用阿奇霉素疗法的1.28倍；单用阿奇霉素疗法的平均不良反应发生率为15.27%，联合麻杏石甘汤疗法的平均不良反应发生率为9.88%，是单用阿奇霉素治疗的0.65倍。

另检索到既往发表的相关主题的系统综述及Meta分析文献4篇[14-17]，主要分析内容为麻杏石甘汤联合西药治疗小儿肺炎，麻杏石甘汤存在辨证加减，西药类型不一，肺炎类型为小儿肺炎、无具体分型，得出结论：麻杏石甘汤联合西药的疗效强于单用西药治疗小儿肺炎。本研究明确研究对象：儿童肺炎支原体肺炎患儿、干预措施：麻杏石甘汤联合阿奇霉素治疗、对照措施：阿奇霉素治疗，更具针对性。其中麻杏石甘汤的具体处方情况为：3个研究[7,12,14]采用固定方，未做辨证加减、其中2个研究[12,14]方药组成及剂量一致；11个研究辨证加减药物情况不一，大致为热重加石斛等滋阴药或鱼腥草等清热药、阴伤加生地黄等滋阴药、咳甚加川贝等止咳药、痰多加瓜蒌皮等化痰行气药、便秘加大黄等清热通便药、喘促唇青加丹参等活血化瘀药。最终结论：麻杏石甘汤联合阿奇霉素或可提高儿童肺炎支原体肺炎的治疗有效率、减少发生不良反应。

各纳入研究组间异质性较大、存在发表性偏倚，故对评价结果准确性造成一定影响，分析异质性产生的原因可能如下。①各研究样本量大小不一；②年龄描述不清晰；③性别描述不清晰；④病程或病情严重程度(体温、发病时间)描述不清晰；⑤疗效评估标准不统一；⑥麻杏石甘汤具体处方不同；⑦阿奇霉素具体使用方法不一致；⑧基础治疗措施未明确提出具体常规治疗例数；⑨各研究疗程不一致；⑩各研究结局指标不统一；次要结局指标的疗效判断主观性强，难以进行统一的客观描述。以上问题及本研究纳入文献数量较少、部分纳入文献存在具体分配方法及盲法等描述不清晰使本研究结果存在一定局限性、降低证据可靠性。

为使得Meta分析结果更可靠，建议今后临床设计RCT文献时应当明确统一纳入排除标准，明确描述研究对象的年龄、性别、病程等基础特征，规范统一疗效等结果的评判指标。尽可能使用盲法，如将均采用草药颗粒剂置于胶囊内，与安慰剂胶囊做对比。期待今后更多设计严谨、高质量的随机三盲对照试验评估麻杏石甘汤联合阿奇霉素治疗支原体肺炎的疗效。