血浆巨噬细胞迁移抑制因子对糖尿病早期肾损伤发生的预测价值

张志华，杨滨海

(滨州市第二人民医院 内分泌科，山东 滨州256800)

研究表明多种炎症细胞及炎症因子参与了糖尿病肾病的发生及发展过程[1-2],其中血浆巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)扮演了重要角色，2型糖尿病患者中血浆MIF水平与正常人相比显著升高，且与糖尿病患者大血管病变有明显的相关性[3-5]。本研究选择2015年7月至2019年7月在滨州市第二人民医院诊治的2型糖尿病患者作为研究对象，旨在分析血浆MIF与糖尿病早期肾损伤之间的关系，并探索血浆MIF水平对糖尿病早期肾脏损伤的预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2015年7月至2019年7月在滨州市第二人民医院门诊或住院治疗的60例2型糖尿病早期肾损伤患者作为研究对象，定义为3个月内连续两次检测24小时尿微量白蛋白均高于正常范围(≥30 mg/24 h)。另外选择140例未发生早期肾损伤的2型糖尿病患者作为对照组。所有患者均符合2019年中华医学会糖尿病学分会及国家基层糖尿病防治管理办公室发布的《国家基层糖尿病治疗指南(2019)》及2019年美国糖尿病协会更新的《糖尿病医学诊疗标准》中2型糖尿病的诊断标准[6-7]。即(1)具有典型糖尿病症状(多饮、多尿、多食、不明原因的体重下降)且随机血糖≥11.1 mmol/L，或(2)空腹静脉血糖≥7.0 mmol/L，或(3)OGTT 2 h 血糖≥11.1 mmol/L。纳入标准为：①年龄>18岁；②2型糖尿病；③未合并高渗性昏迷或糖尿病酮症酸中毒。排除标准为：①合并有感染性疾病;②合并有恶性肿瘤、自身免疫性疾病；③合并有其他糖尿病并发症；④资料不完整。本次研究已通过医院伦理委员会批准，所有患者均对本研究知情同意。

1.2 方法

收集患者的基线资料，包括(1)一般资料:年龄、性别、吸烟史等;(2)体格检查资料：身高、体重及血压；(3)实验室检查资料：空腹血糖、糖化血红蛋白、24小时尿微量白蛋白、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血肌酐、尿酸、血白蛋白等。患者于空腹状态下采集静脉血5 ml，ELISA法检测患者血浆MIF水平。

1.3 统计学方法

连续型变量使用均数±标准差表示，两组患者间对比使用两独立样本t检验。分类变量使用例数(百分比)表示。两组患者间对比使用卡方检验或fisher确切概率法。Logistic回归分析血浆MIF水平与糖尿病早期肾损伤发生之间的关系。向后逐步剔除法挑选预测因子建立预测模型，使用C statistic 分析预测模型对糖尿病早期肾损伤发生的预测效能。所有数据均使用R软件(version 3.6)进行，以P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线特征比较

发生糖尿病早期肾损伤的2型糖尿病患者年龄、收缩压、空腹血糖、糖化血红蛋白及血浆MIF水平均显著高于未发生组患者(P均<0.001)，而两组患者间性别、BMI、吸烟史、舒张压、24小时尿微量白蛋白、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血肌酐、尿酸、血白蛋白及血红蛋白水平之间差异无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 糖尿病早期肾损伤发生组与未发生组患者基线特征

2.2 血浆MIF水平与糖尿病早期肾损伤发生之间的关系

将血浆MIF水平进行三等分后，使用Logistic回归分析血浆MIF水平与糖尿病早期肾损伤发生之间的关系。结果显示，经多因素校正后，与血浆MIF低水平组(<15 μmol/L)的糖尿病患者相比，中水平组(15-26 μmol/L)的糖尿病患者发生早期肾损伤的风险提高了5.78倍(OR 6.78，95%CI 4.33-9.09)，而高水平组(>26 μmol/L)的糖尿病患者发生早期肾损伤的风险则提高了约9.5倍(OR 10.51,95%CI 8.33-12.18)。血浆MIF水平是糖尿病患者发生早期肾损伤的独立影响因素。见表2。

表2 血浆MIF水平与糖尿病早期肾损伤发生的关系

2.3 血浆MIF单独或联合临床模型后的预测效能比较

将临床资料使用向后剔除法建立临床模型，结果显示年龄、收缩压、空腹血糖及糖化血红蛋白水平纳入临床模型，临床模型预测糖尿病早期肾损伤发生的C statistic为0.66。血浆MIF水平预测糖尿病早期肾损伤发生的C statistic为0.75，而将血浆MIF水平加入至临床模型后，综合模型预测糖尿病早期肾损伤发生的C statistic提升至0.82(P<0.001)。见表3及图2。

图2 血浆MIF水平单独或联合临床模型预测糖尿病早期肾损伤

表3 血浆MIF水平单独或联合临床模型预测糖尿病早期肾损伤的效能对比

a使用年龄、性别、BMI、吸烟史、收缩压、舒张压、空腹血糖、糖化血红蛋白、24小时尿微量白蛋白、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血肌酐、尿酸、血白蛋白及血红蛋白水平进行校正。OR，风险比;CI，可信区间。

a包括年龄、收缩压和空腹血糖及糖化血红蛋白水平b表示与临床模型相比，加入血浆MIF后的临床效能提升情况

2.4 预测模型的内部验证

使用K-折交叉法对模型进行内部验证，将K取5后，重复100次，模型预测2型糖尿病患者发生糖尿病早期肾损伤的C statistic为0.8(0.76-0.83)。

3 讨论

MIF是一种在机体内广泛表达的促炎症细胞因子，是炎症级联反应中的上游关键因素，而糖尿病患者的血浆MIF水平显著高于正常人群[8]。有研究认为糖尿病患者机体内存在着微炎症状态，其中MIF是维持这种微炎症状态的重要细胞因子[9]。既往研究还发现血浆MIF与糖尿病患者大血管病变有关，其与糖尿病肾病的进展也有一定的相关性[10-11]。糖尿病患者MIF及尿微量白蛋白均可作为诊断糖尿病患者发生早期肾损害的生物标志物[12]。

本研究发现发生糖尿病早期肾损伤的患者血浆MIF水平显著高于未发生组的糖尿病患者，多因素Logistic回归显示与血浆MIF低水平组(<15 μmol/L)的糖尿病患者相比，中水平组(15-26 μmol/L)的糖尿病患者发生早期肾损伤的风险提高了5.78倍，而高水平组(>26 μmol/L)的糖尿病患者发生早期肾损伤的风险则提高了约9.5倍，血浆MIF水平是糖尿病患者发生早期肾损伤的独立影响因素。将所有临床资料及实验室检查资料进行向后剔除以建立临床模型，最终纳入年龄、收缩压及空腹血糖及糖化血红蛋白水平作为临床模型。其预测糖尿病患者发生早期肾损伤的C statistic为0.66，血浆MIF水平预测糖尿病早期肾损伤的C statistic为0.75，而将血浆MIF水平加至临床模型后，综合模型预测糖尿病患者发生早期肾损伤的C statistic提升至0.82，极大的增加了对终点事件发生的预测效能。

本研究还建立了基础临床模型，单独使用临床模型(年龄、收缩压、空腹血糖及糖化血红蛋白水平)预测糖尿病患者发生早期肾损伤的C statistic只有0.66，预测效能一般，而血浆MIF水平预测糖尿病患者早期肾损伤发生的C statistic达到了0.76。将血浆MIF加入临床模型后，预测C statistic达到了0.82，显著提高了预测效能。为了证实模型的稳定性，还进行了内部交叉验证，在重复100次后，预测模型的效能仍然达到0.8，表明了预测模型良好的稳定性。

综上所述，血浆MIF水平是糖尿病患者发生早期肾损伤的独立影响因素；联合临床模型后，可显著提高临床模型对糖尿病患者发生早期肾损伤的预测效能。