以情绪障碍为首发症状的CADASIL1例报道并文献复习

王咏纯，程莹莹，沈延鑫，孙 莉

(吉林大学第一医院 神经内科，吉林 长春130021)

伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)是一种非动脉硬化、非淀粉样的脑小血管病，由NOTCH3基因中的半胱氨酸错义突变引起[1]。常表现为有先兆的偏头痛、反复出现的皮质下梗死、白质脑病和渐进性认知功能障碍，以偏头痛或缺血性脑血管事件为首发症状，现报道1例以情绪障碍为首发症状的CADASIL病例。

1 临床资料

患者，女，48岁，因“言语笨拙4天”入院。患者于入院前4天晨起出现言语笨拙，行头部磁共振检查提示：右侧放射冠区急性期梗死，遂以“脑梗死”收入神经内科。自发病以来，无头痛及发热，无恶心及呕吐，饮食及尿便正常。既往史：患者6年前开始出现情绪障碍，表现为情绪低落，经常不能控制的大哭，曾就诊于当地医院，行头部CT未见异常。4年前有过急性脑梗死病史，遗留右侧肢体活动障碍。否认高血压病、糖尿病、冠心病病史。家族史：患者父亲50岁左右时死亡，具体死因不详，母亲70岁因心脏疾病去世，生前出现明显脑梗症状。患者同辈8个孩子，1名较年轻时死于车祸，1名40岁死于脑梗，1名59岁死于脑出血。现存活5人，患者及妹妹有脑梗病史，其余3人目前健康。否认精神疾病家族史。

体格检查：体温36.3℃.脉搏76次/min，呼吸20次/min，血压120/75 mmHg。神志清楚，情绪低落，言语笨拙，问答切题。心、肺及腹部查体未见异常。右侧上肢肌力Ⅱ级，右侧下肢肌力Ⅳ级，右侧肢体肌张力增高。左侧肌力及肌张力正常。

头部磁共振检查(见图1)：双侧丘脑、双侧基底节区、放射冠、半卵圆中心、侧脑室旁、双侧额颞顶叶见斑点、斑片状异常信号，T1WI呈稍低及低信号，T2WI呈高信号，dark-fluid呈高及低信号；DWI右侧放射冠呈高信号。提示：双侧颞叶和皮质下白质高信号(见图2)，双侧基底神经节和丘脑腔隙性梗死，急性右冠状辐射梗死。头部MRA检查结果正常。基因检测：患者兄妹4人及女儿共5人做了基因检测，其中患者及其妹妹存在NOTCH3基因突变，且2人均有反复脑梗发作，其余人无NOTCH3基因突变，现健康。患者及其妹妹NOTCH3 基因存在1个杂合突变：c.421C>T(编码区第421 号核苷酸由胞嘧啶变异为胸腺嘧啶)，导致氨基酸改变p.R141C(第141 号氨基酸由精氨酸变异为半胱氨酸)，为错义突变CADASIL基因突变(见图3)。患者简易精神状态评价量表(MMSE)：24/30,提示患者存在轻度认知障碍。汉密尔顿焦虑量表(HAMD)：15，提示存在焦虑。血常规、肝功、肾功、血脂、感染标志物、血管炎标志物、蛋白C、蛋白S、血沉、糖化血红蛋白、叶酸、维生素B12及同型半胱氨酸等检查均未见明显异常。

图1 头部磁共振检测结果，右侧放射冠区急性期脑梗死，左侧基底节陈旧性脑梗死 图2 头部磁共振检测结果(箭头所示双侧颞极白质高信号)

图3 3a，3b分别为患者及其妹妹的基因检测结果(c.421C>T，编码区第421 号核苷酸由胞嘧啶变异为胸腺嘧啶)

2 讨论

CADASIL是由位于染色体19p13.2—13.1的NOTCH3基因突变引起的遗传性脑小血管疾病。NOTCH3基因主要表达于动脉的血管平滑肌[2],其突变改变了所编码蛋白质的构象，干扰了配体与受体间的相互作用，引起血管平滑肌细胞退行性改变，在血管壁出现中层平滑肌变性及外膜和内膜的纤维化，导致血管壁玻璃样变[3]。这种血管改变在周围血管中也可以看到，皮肤活检可见血管壁中有突变的NOTCH3蛋白，电子显微镜下可见血管平滑肌细胞中存在颗粒状电子致密嗜锇物质(GOM)沉积。这种周围血管的改变也是CADASIL的特异性诊断方法之一。

CADASIL典型的临床症状为有先兆偏头痛、反复发作的缺血性卒中及认知功能下降。其发病过程一般表现为：30岁左右出现偏头痛，常伴有先兆，10-20年后出现反复发作的缺血性脑血管事件，50岁以后出现渐进性痴呆[4]。头部磁共振典型的损伤部位为双侧颞极及外囊[5]。其他也可出现如脑出血，情绪障碍和癫痫持续发作等症状，但是很少作为首发症状出现，本例患者发病前性格开朗，银行职员,6年前无明显诱因开始经常情绪沮丧，很小事情即会出现无法控制的大哭，曾就诊于当地医院，行头部CT检查未见异常。4年前出现脑梗，本次为第2次发作。

情绪障碍是CADASIL的常见症状之一，但很少作为首发症状出现。精神障碍发生率约20%-40%[6]，有时与中风事件有关，易与卒中后认知障碍相混淆，因此容易被临床医生忽略，实际发生率可能会比目前统计数据高，容易导致病情的延误及治疗[7]。精神障碍中发生频率最高的是情绪障碍，绝大多数患者表现严重抑郁，其他如躁狂、双相障碍也有报道[8]。除了最普遍的情绪障碍之外，还可以表现为焦虑障碍、适应障碍、行为障碍、人格障碍等[9]。但大多数研究没有报告精神障碍的诊断标准，主要都通过病史回顾性分析确诊。这可能解释了为什么不同研究中精神障碍的发病率差距很大，因此根据标准化标准进行所有精神疾病的诊断是必要的。

关于CADASIL出现情绪障碍的机制，观点不一，与其他脑血管疾病类似，CADASIL出现精神障碍的机制可能是其皮质-皮质下回路缺血损伤导致的，因该病伴有脑白质病变和反复的皮质下腔隙性梗死。因此皮质下缺血性病变被认为是情绪障碍发病的重要危险因素。但如果这种假设成立，则出现情绪障碍的病人都应有明显的皮质下血管改变。然而在一些研究中出现情绪障碍的病人皮质下缺血改变尚不明显[10]。目前该症状的发病机制尚不清楚，因此尚没有有效治疗，且目前精神症状似乎对药物反应不佳，但是尽早干预可以抑制病情进展。

综上所述，CADASIL的常见症状之一——情绪障碍应该引起关注，尤其是作为首发症状，当患者出现不明原因的情绪障碍，甚至出现精神障碍的时候，应该想到有CADASIL的可能，必要时候完善核磁检查，避免漏诊。