伴有PAXIP1和NOS3基因突变的额颞叶痴呆1例

王 瑞，张 雷，赵修琦，南善姬

(吉林大学第二医院 神经内科，吉林 长春130041)

额颞叶痴呆(FTD)是一组以进行性额颞叶变性(FTLD)为共同病理特征的临床综合征，发病率每年约为1.6-4.1/10万，性别无差异。在65岁以下人群中，FTD是仅次于阿尔茨海默病的第二常见痴呆。FTD是一种异质性疾病，存在不同的临床表型及神经病理类型，临床上往往以明显的人格、行为改变和语言障碍为特征，可以合并运动神经元病[1]。本文报道1例伴有PAXIP1(PTIP)基因突变(E204K)和NOS3(nitric oxide synthase 3)基因突变(1-4号外显子区域重复变异)额颞叶痴呆病例。

1 临床资料

患者，男，63岁，因性格改变，记忆力减退2年，加重半年入院。2年前患者妻子、女儿发现患者易怒、固执，伴有近记忆下降，不记得自己刚刚说过的话、做过的事。半年前患者出现偏执、淡漠，语言减少、用词单一，经常答非所问、找词困难，对家人缺乏关心。患者不认识熟悉的老邻居，不能独立完成烹饪。既往“高血压病”病史40年；“头外伤”病史4年，饮酒史30余年。入院查体：血压139/92 mmHg，高级认知功能下降，余神经系统查体正常。血常规、肝肾功、离子、血糖、血脂、甲功五项、免疫常规等化验无异常。头部CT和MRI左侧颞叶脑回变窄、脑沟加深，左侧脑室颞角扩张明显，右颞极可见脑沟加深。提示双侧颞叶萎缩，左侧重于右侧。18F-FDG头部PET/CT断层显像提示左侧额叶、顶颞叶、后扣带回、尾状核及右侧壳核糖代谢明显减低，右侧额叶、后扣带回、尾状核及左侧壳核糖代谢减低，中脑、脑桥、右侧顶叶、感觉运动区、颞叶、左侧颞中回及双侧小脑糖代谢增高。11C-PIB头部PET/CT断层显像提示皮层各叶放射性分布尚均匀，未见异常放射性滞留，考虑为PIB显像阴性。见图1。

图1 患者影像学

神经心理量表检查：简易智能精神量表(MMSE)24分(定向力7分；回忆能力0分；语言能力7分；书写能力0分)；蒙特利尔认知评估量表(MoCA)14分(视空间与执行功能5分；语言重复0分；语义流畅性0分；抽象0分；延迟回忆0分；定向力4分)；听觉词语学习测验(AVLT)总分8分；波士顿命名测验13分；顺向数字广度6分，逆向数字广度4分；汉密尔顿焦虑量表7分，汉密尔顿抑郁量表4分；NPI(神经精神问卷)32分。

经患者和家属同意，采集患者抗凝血5 ml，进行全外显子基因检测(北京海思特医学检验实验室)。基因检测结果：①PAXIP1基因存在杂合变异，c.610G>A(鸟嘌呤>腺嘌呤)，导致氨基酸改变p.E204K(谷氨酸>赖氨酸)。见图2。HGMDpro数据库报道情况：变异位点c.610G>A未见报道。根据ACMG指南，该变异可评级为临床意义未明变异(PM2：正常人群变异数据库未见报道)。SIFT、Polyphen-2和Mutation Taster软件预测结果分别为Tolerated、Benign、Tolerated。提示该突变对蛋白质功能的影响比较小或者没有影响。②NOS3基因1-4号外显子区域存在重复变异。其中，1、3、4号外显子的重复变异已经qPCR检测证实。HGMDpro数据库报道情况：该基因1-4号外显子重复变异未见报道。根据ACMG指南，该变异可评级为临床意义未明变异。若此变异为致病性变异，理论上有可能增加相应疾病的患病风险。

图2 测序结果

2 讨论

FTD最早由捷克神经病学家Pick于1892年描述。1911年，Alzheimer对Pick的病例进行了组织学分析，发现其神经元中有嗜银细胞质包涵体，将此病命名为“Pick病”。20世纪70年代后，Mesulam、Snowden等人相继提出了原发性进行性失语、语义性痴呆的概念。1994年，FTD的第一个诊断标准由英国和瑞典的两个研究小组合作制定。根据早期症状，FTD可分为三种亚型：行为变异性额颞叶痴呆(bvFTD)，最常见，约占所有FTLD的56%，表现为早期行为和执行功能障碍，以额叶萎缩为主。进行性非流利性失语(PNFA)，此型约占FTLD的25%，表现为语言输出障碍和语法缺陷，以左侧额叶和岛叶萎缩为主。语义性痴呆(SD)，发病年龄稍晚，进展相对较慢，表现为进行性语义和命名方面的障碍，特征是失去词语的意义和概念，左侧颞叶前部较对侧萎缩严重。SD也可以从右侧起病，出现早期情绪障碍和对熟悉面孔的失认。随着病情进展，患者会出现全面的认知障碍和运动障碍，包括帕金森综合征。此外，一些FTD合并存在运动神经元疾病。

本例患者以性格改变和记忆力减退为首发症状，症状进行性加重，出现偏执、淡漠、言语减少、找词困难、面孔失认。神经心理量表检查提示患者执行、语言、抽象、记忆及精神情感障碍。神经影像学上可见左侧颞叶萎缩，脑室颞角明显扩张，右侧颞叶颞极萎缩。18F-FDG头部PET/CT断层显像提示大脑前部糖代谢减低，左侧较右侧明显。11C-PIB头部PET/CT断层显像未见异常放射性滞留，PIB显像阴性。综上，该例患者符合FTD的SD亚型。

PAXIP1基因位于第7号染色体，编码1个核蛋白，具有6个BRCT(breast cancer carboxy-terminal))结构域，在DNA修复通路上发挥作用[2]。2005年，Rosa Rademakers 报道在一个荷兰早发性AD家系中发现PAXIP1基因10号外显子存在一个同义突变(g.38030G>C)。该基因是否为致病基因或在发病过程中是否发挥作用尚不清楚[3]。2015年，Jason A Chen等运用人类外显子芯片技术对224例AD、168例FTD、48例PSP和224例正常对照进行了一项多中心研究。他们在AD病例中检测到PAXIP1基因存在5种突变(1个同义突变，4个错义突变)。脑区PAXIP1基因表达情况研究中发现AD病例前额皮层、视觉皮层和小脑区域PAXIP1表达升高[4]。这些研究结果似乎都支持PAXIP1与AD发病有关，但仍缺乏直接证据。本病例全外显子基因检测发现PAXIP1基因存在杂合变异(E204K)，经SIFT、Polyphen-2和Mutation Taster软件预测结果分别为Tolerated、Benign、Tolerated，提示该突变对蛋白质功能的影响比较小或者没有影响。此外，本病例NOS3基因1-4号外显子区域存在重复变异。NOS3基因与晚发性AD易感相关，报道为常染色体显性遗传，理论上有一条染色体发生致病性变异即可增加相应疾病的患病风险。目前为止，该基因1-4号外显子重复变异未见报道(https://omim.org)。

综上，本文报道的病例临床和功能影像学均符合额颞叶痴呆的诊断，存在PAXIP1基因和NOS3基因突变。虽然，这两种基因都与AD的发病有关，但是PAXIP1基因突变(E204K)和NOS3基因突变(1-4号外显子区域重复变异)尚不能明确其临床意义。这两种突变是否参与到FTD的发病机制中有待更多病例的报道和进一步研究。