和化定喘方治疗气虚血瘀痰阻型稳定期COPD疗效及对炎性因子、免疫功能的影响

李 川，张其慧，张文娜，窦 进，王 曦

(北京中医药大学附属护国寺中医医院，北京 100035)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系统的常见病、多发病，主要表现为反复咳嗽、咳痰伴呼吸困难，随着病情恶化可严重妨碍患者的日常活动，极大影响患者的生活质量。据WHO统计，COPD目前在全球十大死因中排在第三位，仅次于缺血性心脏病和卒中[1]。本病在我国40岁及以上人群的发病率为13.7%，60岁及以上人群发病率>27.0%[2]，且仍在逐年升高。目前我国COPD的防控工作不容乐观，早期诊断率低、治疗不规范的问题还很普遍，大部分患者只在急性加重期求医治疗，而忽视了稳定期的管理，从而导致COPD反复加重，肺功能持续恶化，最终危及生命。GOLD 2020提出COPD稳定期管理的目的是减轻症状、提高运动耐力、改善健康状况，最重要的是减少恶化的风险(预防急性加重、防止疾病进展、减少死亡)[3]。研究表明，中医药治疗稳定期COPD具有多靶点、多途径的特点，能有效延缓疾病进展，减轻临床症状，提高生活质量[4]。许彭龄主任是国家级名老中医，从医六十余年，理论基础及临床功底深厚，善用“和化法”治疗常见内科杂病[5]。许老在临床实践中基于“和化法”拟定和化定喘方治疗COPD取得良好效果。为传承名老中医学术经验，挖掘“和化法”治疗COPD的科学内涵，笔者通过随机对照试验，探讨了和化定喘方治疗气虚血瘀痰阻型稳定期COPD 患者的疗效及其对血清炎性因子、免疫功能的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 依据GOLD 2019关于COPD的诊断标准[6]。COPD稳定期是指咳嗽、咳痰和气短等症状稳定或症状轻微，病情基本恢复到急性加重前的状态[7]。

1.1.2中医辨证标准 根据国家中医药管理局发布的《中医病证诊断疗效标准》、中华中医药学会内科分会肺系病专业委员会发布的《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准(2011)》[8]拟定气虚血瘀痰阻型诊断标准。主症：①咳嗽；②喘促气短；③咳痰色白或清稀；④唇甲发绀；⑤胸部憋闷。兼症：①气短懒言，神疲体倦；②畏寒；③面色晦暗；④动则喘甚；⑤舌脉：舌质淡紫，紫暗，或有瘀斑、瘀点，脉细涩或沉涩。具备主症中3项及以上者，或具有主症、兼症中各2项及2项以上者即属本证。

1.2纳入标准 ①符合上述诊断标准；②年龄40～80岁，男女不限；③在3个月内未参加其他临床试验者；④有自主行为能力，并签署知情同意书，且依从性好，愿意配合治疗及观察者。

1.3排除标准 ①具有咳嗽、咳痰及喘息症状的其他疾病(如肺结核、肺脓肿、支气管扩张、慢性鼻咽疾患、肺癌、气胸等)；②合并严重的心、肝、肾及血液系统疾病者；③有意识障碍，不能配合或不易坚持服药者；④第1秒用力呼气容积占预计值的百分比(FEV1%)<30%者。

1.4脱落与剔除标准 ①研究期间病情演变为急性期者；②依从性差，无法参与完成整个研究者；③研究期间出现严重不良事件或心肝肾等器官严重并发症者；④自行或要求退出研究者；⑤检查资料缺失者。

1.5一般资料 选取2019年6月—2020年12月在北京中医药大学附属护国寺中医医院中医内科门诊就诊及病房住院的辨证为气虚血瘀痰阻型稳定期COPD患者110例作为研究对象，按就诊先后顺序编号，用随机数字表法将患者分为治疗组、对照组各55例。治疗组脱落1例，剔除1例，完成研究53例，其中男41例，女12例；年龄(62.1±8.3)岁；病程(18.42±6.53)年；有吸烟史45例，吸烟指数(16.30±8.84)包/年；体质指数(BMI)(22.28±3.26)kg/m2；FEV1%(50.43±13.22)%；慢阻肺“ABCD”评价工具示A组9例，B组23例，C组15例，D组6例。对照组脱落2例，剔除2例，完成研究51例，其中男37例，女14例；年龄(59.6±8.9)岁；病程(16.73±5.97)年；有吸烟史41例，吸烟指数(15.63±10.95)包/年；BMI(23.27±3.51)kg/m2；FEV1%(53.69±14.69)%；慢阻肺“ABCD”评价工具示A组8例，B组20例，C组18例，D组5例。经统计学分析，2组上述基线资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究根据《赫尔辛基宣言》进行，并获得北京中医药大学附属护国寺中医医院伦理委员会批准。

1.6治疗方法 对照组参照GOLD 2019提出的稳定期治疗方法，予常规西医治疗。①非药物治疗：包括戒烟、控制氧疗、运动训练、呼吸肌训练，由经过培训的专科医生和物理治疗师根据患者病情制定个体化方案。②支气管扩张剂：慢阻肺A组、B组、C组患者应用噻托溴铵粉吸入剂(勃林格殷格翰，进口药品批准文号H20140954)，每次吸入18 μg，每日1次；慢阻肺D组患者应用沙美特罗替卡松(葛兰素史克，进口药品批准文号H20140164)，每次吸入50 μg/250 μg，每日2次。③祛痰药：羧甲司坦口服液(北京诚济制药，国药准字H20044967)，每次口服10 mL，每日3次。试验组在对照组治疗的基础上加用和化定喘方：生黄芪30 g，清半夏9 g，丹参12 g，桂枝9 g，胡黄连6 g，蜜麻黄6 g，苍术12 g，肉苁蓉15 g，诃子12 g，生甘草9 g。统一由本院煎药室煎成汤剂，每日1剂，分早晚2次口服。2组治疗时间均为28 d。

1.7观察指标

1.7.1临床疗效 参考文献[9]中相关疗效评定标准评估临床疗效。临床控制：临床症状、体征消失或基本消失，症状积分减少≥95%；显效：临床症状、体征明显改善，症状积分减少≥70%；有效：临床症状、体征均有好转，症状积分减少≥30%；无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，症状积分减少不足30%。

1.7.2运动耐力 治疗前后采用6 min步行试验(6MWT)进行评估，患者在试验前2 h内不能做剧烈运动，试验前在起点旁坐椅子休息至少10 min，患者的每次试验应在1 d中的相同时间进行。

1.7.3临床症状及生活质量 治疗前后采用改良英国医学研究学会呼吸困难指数(mMRC)问卷评价患者的呼吸困难程度，采用慢阻肺评估测试评分(CAT)评估患者的生活质量。

1.7.4肺功能 治疗前后采用德国康讯Ganshorn PowerCube LF8.5M RC31检测患者肺功能，包括FEV1%、第1秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)。

1.7.5炎性因子 留取患者治疗前后的清晨空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min 速度离心15 min，收集上层血清，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)水平，试剂盒由艾博抗(上海)贸易有限公司提供。

1.7.6T淋巴细胞 留取患者治疗前后的清晨空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min 速度离心15 min，收集上层血清，使用流式细胞仪检测血清T淋巴细胞亚群水平，包括CD4+、CD8+和CD4+/CD8+。试剂盒由BD公司提供。

1.7.7安全性 记录不良事件的发生情况；检测患者治疗前后大便常规、尿常规、肝肾功能、心电图等指标。

2 结 果

2.1临床疗效比较 对照组临床控制1例，显效16例，有效24例，无效10例，总有效率80.39%(41/51)。试验组临床控制5例，显效26例，有效18例，无效14例，总有效率92.45%(49/53)。试验组总有效率明显高于对照组，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2运动耐力比较 治疗前2组患者6MWT比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组患者6MWT均较治疗前明显增加(P均<0.05)，且试验组治疗后明显长于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组气虚血瘀痰阻型稳定期COPD患者治疗前后6MWT比较

2.3呼吸困难程度及生活质量比较 治疗前2组患者mMRC评分、CAT评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后2组患者mMRC评分、CAT评分均较治疗前明显下降(P均<0.05)，且试验组mMRC评分、CAT评分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组气虚血瘀痰阻型稳定期COPD患者治疗前后mMRC评分、CAT评分比较分)

2.4肺功能比较 治疗前2组患者FEV1%、FEV1/FVC比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。对照组治疗前后FEV1%、FEV1/FVC比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。试验组治疗后FEV1%、FEV1/FVC均较治疗前明显升高(P均<0.05)，且高于对照组治疗后(P均<0.05)。见表3。

表3 2组气虚血瘀痰阻型稳定期COPD患者治疗前后肺功能比较

2.5血清炎性因子比较 治疗前2组患者血清IL-6、IL-8水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组患者IL-6、IL-8水平均较治疗前明显下降(P均<0.05)，且试验组治疗后IL-6、IL-8水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组气虚血瘀痰阻型稳定期COPD患者治疗前后血清炎性因子比较

2.6免疫功能比较 治疗前2组患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组患者CD4+、CD4+/CD8+水平均较治疗前明显提高(P均<0.05)，CD8+水平均较治疗前明显下降(P均<0.05)；且治疗后试验组CD4+、CD4+/CD8+水平均明显高于对照组，CD8+水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表5。

表5 2组气虚血瘀痰阻型稳定期COPD患者治疗前后T淋巴细胞比较

2.7安全性比较 2组患者尿便常规、肝功能、肾功能、心电图等治疗前后未见明显变化。

3 讨 论

COPD好发于中老年人，是一种以炎症为中心、多机制参与的疾病，主要表现为进行性发展的呼吸气流受限。肺部的慢性非特异性炎症被认为是COPD的病理基础，而以T细胞为主的适应性免疫反应参与了COPD的发生和发展[10-11]。COPD属于中医学“肺胀”“喘证”的范畴，为本虚标实之证，其中正气虚损为本，痰浊、血瘀内停为标[12]。许彭龄主任认为本病病程迁延，加之反复加重，容易耗伤人体正气，尤以肺脾肾三脏之气为主。肺虚不能化津，脾虚不能转输，肾虚不能蒸腾气化，导致痰浊潴留，喘咳持续不已。痰浊潴留，病久势深，肺虚失于治节，无力助心行血，血行瘀滞，可见唇甲发绀，颈脉动甚。疾病后期气虚、痰浊、血瘀常相互为病，引起COPD反复急性加重，形成恶性循环，预后不良。针对气虚血瘀痰阻的基本病机，基于“和化”思想，许老提出了和化定喘方。方中君药为生黄芪，其味甘微温，补而兼升，益气健中，可使阳生阴长，诸虚不足之症自除，为“和化法”在本方中应用的关键药物。张景岳曰：“和方之制，和其不和者也。凡病兼虚者，补而和之；兼滞者，行而和之……和之为义广矣。”生黄芪则为补而和之的具体应用。清半夏、丹参同为臣药，清半夏功于化痰，丹参擅长化瘀，二者为“和化法”之“化”在方中的具体体现。桂枝、胡黄连、苍术、蜜麻黄、肉苁蓉、诃子同为佐药。桂枝甘温可温扶脾阳以助水，又可温肾阳、逐寒饮，为治疗痰饮病的常用药。正如仲景所云“病痰饮者，当以温药和之”，这也是许老之“和”法在本方中又一体现。许老所言“化”法中一个重要思想即“推化”，包括推化泄浊、宣化湿滞，使痰湿之邪分消而祛。推化泄浊的代表药物为胡黄连，其性寒沉降，《本草经疏》曰其“大寒至苦，极清之性……一切湿热、邪热、阴分伏热所生诸病，莫不消除”，许老常用其通泄清化痰浊积滞[13]。研究表明胡黄连苷Ⅱ可降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1β和IL-6的浓度，抑制p65 NF-κB 信号通路的活化，对肺部炎症具有显著的抗炎作用[14]。方中苍术麻黄的配伍应用来源于许彭龄主任的父亲许公岩先生创制的苍麻汤[15]，苍术苦温以燥湿健脾化痰，麻黄辛温以宣达肺气而平喘，两药合用治疗呼吸系统的咳、痰、喘症效果良好[16]。肉苁蓉性温味甘咸，味甘能补，甘温助阳，质润滋养，咸以入肾，为补肾阳、益精血之良药。肉苁蓉与黄芪合用，达到肺肾双补，调理气机的功效。诃子性平，其味酸涩而苦，既收又降，能敛肺下气止咳。甘草为使药，具有补脾益气，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药的作用，为“和化”法在本方的又一体现。甘草配桂枝、半夏辛甘合化通补阳气；甘草配诃子酸甘合化为肺阴；阴阳相生，调之使和。本研究发现和化定喘方联合西医治疗气虚血瘀痰阻型稳定期COPD总有效率为92.45%，明显高于单纯西医治疗，体现出中西医结合治疗的优势。

6MWT可以评估COPD患者的功能性运动能力，是死亡的主要独立危险因素[17]。6MWT越短，患者的临床预后越差，死亡风险越高[18]。mMRC是评价患者呼吸困难程度的重要指标，CAT评分则主要反映症状对患者生活的影响，可衡量患者的生活质量和健康状况，二者是COPD病情评估应用最广泛的两种方法，对死亡风险均有一定的预测价值[19]。FEV1%是综合评估患者肺通气功能、气道阻塞程度的主要指标[20]。本研究发现和化定喘方可以增加患者6MWT，降低mMRC及CAT评分，提高FEV1%、FEV1/FVC，与对照组比较差异均有统计学意义。提示和化定喘方不仅能提高COPD稳定期患者运动耐力，改善临床症状及呼吸困难程度，还能减轻患者气流阻塞，提高通气功能。

炎症是COPD进展的核心机制，持续存在的慢性炎症导致气道壁损伤和修复过程反复循环发生，而不全修复使胶原含量增加、纤维组织形成，导致气道壁结构重构，引起管腔狭窄和气道阻塞[21]。IL-6是一种多效性促炎细胞因子，在COPD发病机制中发挥重要作用，COPD患者血清和痰中IL-6水平升高，并与肺功能损害程度相关[22]。IL-8是一种趋化因子，可趋化中性粒细胞，增强中性粒细胞在肺内炎症部位的结合能力，同时促进生成多种蛋白酶和炎症介质的释放[23]。IL-6和IL-8还可促进气道胶原合成和细胞外基质(ECM)沉积，从而参与COPD患者的气道重构[24]。COPD病理生理与T淋巴细胞浸润气道及肺实质密切相关，T淋巴细胞亚群的失衡诱导COPD的发生发展。在频繁加重的COPD患者中，中央记忆CD4+T淋巴细胞的绝对数量降低[25]，导致宿主识别外源性抗原的能力减弱[26]，容易反复发生呼吸道感染，导致COPD频繁加重。CD8+T细胞在COPD患者气道和肺实质中大量聚集，并与肺功能呈负相关[27]。CD8+T细胞通过分泌细胞毒性介质如穿孔素、颗粒酶B，或分泌Fas 蛋白导致细胞死亡，造成肺组织损伤[28]。本研究发现和化定喘方可以降低稳定期COPD患者血清IL-6、IL-8、CD8+T细胞水平，提高CD4+T细胞、CD4+/CD8+水平。提示和化定喘方可以抑制COPD稳定期的气道炎症反应，并能调节免疫失衡。

综上，和化定喘方治疗气虚血瘀痰阻型稳定期COPD疗效确切，其可以提高患者的运动耐力，改善临床症状及呼吸困难程度，减轻患者气流阻塞，抑制气道炎症反应，调节免疫失衡，较单纯西医治疗更有优越性，值得临床推广。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。