肥胖型PCOS伴胰岛素抵抗患者慢性低度炎症状态及补肾化痰方的干预作用研究

孙 淼，毛 新，杨艳婷，侯丽辉，孟小钰

(1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江省传染病防治院，黑龙江 哈尔滨 150500；3.黑龙江中医药大学第一临床医学院，黑龙江 哈尔滨 150040)

多囊卵巢综合征(PCOS)的病因复杂，目前仍不清楚。大量研究显示PCOS患者存在外周血炎症因子水平升高，骨骼肌、脂肪组织、胰腺、肝脏甚至脑组织中也存在炎症因子水平升高的表现，提示慢性低度炎症与PCOS的发生发展有关，且炎症状态是2型糖尿病及心血管疾病的主要致病因素[1-4]。C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、IL-2、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等均是炎症反应的重要细胞因子，这些炎症因子可以通过信号转导途径介导胰岛素信号通路，使患者产生胰岛素抵抗[5]，从而参与PCOS的病理生理过程。大量动物及临床研究证实抗炎治疗对于PCOS病理状态有改善作用，尤其中药复方及单体对于PCOS慢性低度炎症作用显著[6-8]。侯丽辉教授临床治疗PCOS 30余年，提出补肾化痰方能够通过补肾健脾、化痰祛湿、活血化瘀作用，有效改善PCOS患者胰岛素抵抗状态，降低雄激素、血脂[9-11]。本研究进一步观察了肥胖型PCOS伴胰岛素抵抗患者慢性低度炎症的状态及补肾化痰方的干预作用，旨在为中医药治疗PCOS思路提供更充分的临床证据。

1 资料与方法

1.1纳入标准 符合2003年鹿特丹会议上制定的PCOS标准[12]和2000年亚太地区肥胖诊断标准[13][24 kg/m2≤体质指数(BMI)<30 kg/m2],胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)≥2.69；服药过程中无生育要求；患者自愿参与并签署知情同意书。

1.2排除标准 其他原因所致的内分泌或激素异常者；入组前3个月内曾用过激素类药物者；伴心肝肾等其他系统疾病者。

1.3一般资料 研究通过黑龙江中医药大学附属第一医院伦理委员会批准(HZYLLKY202001702)，前瞻性选择2020年1—10月就诊于黑龙江中医药大学附属第一医院妇科门诊的肥胖型PCOS伴胰岛素抵抗患者70例，年龄20～40(25.2±4.4)岁，均符合上述标准。根据随机数字表法将患者分为对照组与治疗组各35例，其中对照组试验终末脱落4例。治疗组35例，年龄(25.0±4.3)岁，PCOS病程0.6～10年；对照组31例，年龄(25.3±4.4)岁，PCOS病程0.8～10年。2组年龄、病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.4治疗方法 对照组：盐酸二甲双胍片(格华止，中美上海施贵宝制药有限公司，生产批号：160112)口服，0.5 g/次，2次/d，共服用3个月。治疗组：盐酸二甲双胍片用法同对照组，同时给予补肾化痰方汤剂治疗，药物组成：苍术15 g、黄芪30 g、丹参10 g、茯苓15 g、仙灵脾20 g，药物来源于黑龙江中医药大学附属第一医院，煎煮成300 mL/剂，分2次口服，共服用3个月。

1.5观察指标 ①人体测量学相关指标：治疗前后分别测量2组患者体重、收缩压、舒张压、腰围、臀围，计算腰臀比。②血液学指标：治疗前后分别于自然月经周期或者药物撤退性出血第3～5天晨起空腹静脉釆血，化学发光法测定糖脂代谢相关指标，包括空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白A(ApoA)、载脂蛋白B(ApoB),计算HOMA-IR(FPG×FINS/22.5)；放免法测定性激素相关指标，包括黄体生成激素(LH)、促卵泡生成素(FSH)、睾酮(T)、雄烯二酮(AND)、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、性激素结合雄蛋白(SHBG)；按照Luminex因子检测系统提供的试剂盒(MILLIPLEXMAP, 美国Luminex公司)操作说明检测炎症相关指标，包括IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α，采用Luminex系统检测读取滤板荧光强度，自动计算检测因子的数据。

2 结 果

2.12组治疗前后人体测量学相关指标比较 治疗3个月后，2组的舒张压、收缩压、体重、BMI、腰围、臀围及腰臀比均较治疗前有所降低，但差异均无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗后各指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 2组肥胖型PCOS伴胰岛素抵抗患者治疗前后人体测量学指标比较

2.22组治疗前后糖脂代谢相关指标比较 治疗3个月后，2组FINS、HOMA-IR、TG水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)；治疗组治疗后TG水平明显低于对照组(P<0.05)，其余指标2组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 2组肥胖型PCOS伴胰岛素抵抗患者治疗前后糖脂代谢相关指标比较

2.32组治疗前后性激素相关指标水平比较 治疗3个月后，2组SHBG水平均明显高于治疗前(P均<0.05)，其余指标均无明显变化(P均>0.05)；治疗后，2组各指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 2组肥胖型PCOS伴胰岛素抵抗患者治疗前后性激素指标水平比较

2.42组治疗前后炎症因子相关指标水平比较 治疗3个月后，2组血清IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，但治疗后2组间各指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表4。

表4 2组肥胖型PCOS伴胰岛素抵抗患者治疗前后炎症因子水平比较

3 讨 论

中医将PCOS一般归属于“月经后期”“不孕症”“崩漏”等疾病范畴，古代及现代医家认为PCOS中医病机以“痰湿”居多，认为痰湿壅滞，脂膜闭塞子宫导致月经不调、不孕等。侯丽辉教授在古人及现代医家的理论基础之上，提出“痰瘀胞宫”的病机理论，认为痰浊壅盛、膏脂满溢，使形体肥胖，气血运行不畅，结成窠囊，卵巢呈多囊样改变。侯教授根据多年临床治疗PCOS经验，创制出“补肾化痰方”这一有效方剂，该方中黄芪为君药，既能补气健脾，又能利尿消肿；苍术既能祛湿又能健脾；仙灵脾补肾壮阳，祛风除湿；丹参活血调经，祛瘀止痛；茯苓淡渗利水，健脾除湿。全方共奏补肾健脾、化痰祛瘀之功。

痰湿型PCOS以肥胖、胰岛素抵抗为主要特征，而肥胖、胰岛素抵抗与慢性低度炎症密切相关，所以PCOS又被称为低度慢性炎症性疾病[14]。大量研究发现TNF-α参与了PCOS、胰岛素抵抗、肥胖、高雄激素血症甚至排卵障碍等疾病过程[15-17]。TNF-α在脂肪组织中高表达，可抑制脂蛋白酶的活性使胰岛素信号传导被削弱，从而抑制胰岛素的分泌，最终促进胰岛素抵抗发生。TNF-α与雄激素之间也存在一定的相关性，高雄激素血症型PCOS患者TNF-α水平明显升高[18]。IL-2主要由T细胞产生又称T细胞生长因子，通过自分泌和旁分泌方式发挥效应，通过活化T细胞产生细胞因子，同时刺激NK细胞及B细胞增殖，促进B细胞分泌抗体并激活巨噬细胞。研究发现PCOS患者的卵泡液中IL-2水平呈现高表达[19]。IL-6是一种多功能的糖蛋白细胞因子，参与排卵及排卵后卵巢修复，PCOS患者体内IL-6水平升高[15]，可以抑制孕酮、雌二醇和睾酮的表达，同时与肥胖、胰岛素抵抗密切相关[20-21]。IL-8主要由单核-巨噬细胞产生，其通过吸引和激活中性粒细胞使机体局部的炎症反应增强。有研究显示，PCOS患者血清IL-8水平显著高于正常对照组[22-23]。上述研究均提示肥胖型PCOS患者炎症因子分泌异常，进而促发炎症反应，降低胰岛素敏感性，间接促使胰岛素抵抗发生、发展，出现代偿性高胰岛素血症，抑制SHBG分泌。相关研究发现体外补充SHBG可以抑制脂多糖诱导的脂肪细胞和巨噬细胞中的炎症因子(IL-6及TNF-α)释放及JNK、ERK的磷酸化，SHBG的升高对于代谢综合征具有保护作用[24]。

本研究结果显示，肥胖型PCOS伴胰岛素抵抗患者血清IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α水平均升高，说明肥胖型PCOS伴胰岛素抵抗患者存在低度炎症反应。治疗3个月后，2组体重、BMI、腰围、臀围及腰臀比均较治疗前降低不明显，这可能与用药周期较短、样本量较小有关；2组FINS、HOMA-IR、TG、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α水平均明显降低，SHBG水平均明显升高，且治疗组治疗后TG水平明显低于对照组。提示补肾化痰方联合二甲双胍治疗降低TG作用更显著，有助于降低肥胖型PCOS伴胰岛素抵抗患者发生远期心血管疾病的风险。但是由于本研究纳入样本较少，观察时间较短，补肾化痰方对于糖脂代谢异常治疗效果有待进一步研究证实。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。