不同时间膈肌增厚分数对急性加重慢阻肺患者NIV结局的预测价值

胡原勋

无创通气(noninvasive ventilation，NIV)治疗已经作为急性加重的慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)患者重要的治疗手段之一，对NIV有反应的患者在NIV开始后的1～4小时内，可以有效改善患者的气体交换，纠正患者的酸碱度或呼吸频率，降低气管插管率，并提高存活率。但是临床上仍有较高的失败率，因此，临床上建议在NIV启动后2小时内评估NIV的预后[1]。既往研究已经对慢阻肺患者的膈肌功能进行了大量评估，结果证明膈肌超声在预测慢阻肺患者中的膈肌偏移和增厚率方面的作用[2-3]，但仍不清楚在多个时间点评估膈肌偏移和增厚率是否在评估NIV治疗效果上有一定的研究价值。因此，本研究拟通过评估入院时，治疗1小时和2小时，3个时间点膈肌超声对慢阻肺急性加重患者NIV失败的预测价值。

资料与方法

一、 一般资料

前瞻性研究2019年3月至2020年3月期间我院收治的给予NIV治疗的57例慢阻肺急性加重患者，根据NIV是否有效分为成功组和失败组。成功组的平均年龄为(62.13±3.25)岁,男性23例。失败组平均年龄为(63.30±3.52)岁，男性15例。两组在性别，年龄上无统计学差异，两组之间具有可比性。所有患者家属均签署知情同意书并通过医院伦理委员会审查。

患者临床症状明显减轻，心率(HR)、呼吸频率(RR)、血压及呼吸恢复正常，平卧位肺部基本无啰音为NIV治疗有效，当患者出现以下情况认为NIV治疗失败，给予机械通气治疗：①难以纠正的低氧血症，即血氧饱和度(SpO2)<90%；②患者意识丧失，或呼吸心跳骤停；③HR>140或变化率>20%，④收缩压(SBP)>200 mmHg/<80 mmHg，或者出现血流动力学不稳定；⑤患者有明显呼吸急促、呼吸疲劳症状，呼吸频率增快>原有的20%。

慢阻肺的诊断符合2017年《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》标准，以存在持续的不可逆气流受限作为诊断的金标准，即吸入支气管舒张剂后15分钟，FEV1/FVC<70%。慢阻肺急性加重是指呼吸系统的急性恶化，出现两种主要症状(呼吸困难、脓痰和痰量)的增加或者一种主要症状和一种次要症状(喘息、喉咙痛、咳嗽和鼻塞/流涕)的增加[4]。NIV患者的纳入和排除标准均符合2018版的无创正压通气急诊临床实践专家共识[5]。

1 纳入标准 ① 结合临床表现及病史明确诊断为慢阻肺急性加重[4]。②均符合NIV适应证：存在呼吸性酸中毒，动脉血酸碱度(PH)≤7.35，或二氧化碳分压(PaCO2)>45 mmHg)，存在严重的呼吸困难；无机械通气禁忌症[5]；③ 有完整的临床随访资料；④ 同意签署知情同意书。

2 排除标准 ① 伴随有其他严重危及生命的疾病，如脑血管疾病、肺恶性肿瘤、气道堵塞等；② 伴随有严重气胸、肺不张、肺炎、间质性肺病或近期拟行手术治疗的患者；③ 精神状态改变或易发生误吸，不能配合治疗的患者；④入院前已接受过慢阻肺系统治疗；⑤ 对呼吸肌面罩不耐受或需紧急气管插管患者。

3 剔除标准 患者死亡、自动出院、中途退出则停止研究。

二、 方法

收集入组患者的一般资料包括性别、年龄、病史，体质指数(body mass index，BMI)，合并症，血氧饱和度(Oxygen saturation，SpO2)，心率(Heart rate，HR)，呼吸频率(breath rate，RR)，收缩压(Systolic blood pressure，SBP)，血气分析结果。

所有患者均给予基础治疗，包括静脉滴注甲基强的松龙，住院期间根据临床症状和体征、痰培养试验以及炎症标志物结果调整抗生素的使用，同时给予化痰平喘，维持内环境等治疗。患者入院时(T0)，治疗1小时(T1)，治疗2小时(T2)抽取股动脉的动脉血，立即进行血气分析检测，记录二氧化碳分压(PaCO2)，氧分压(PO2)，酸碱度(PH)。

均采用无创呼吸机(瑞思迈stellar150)进行NIV治疗，均为口鼻面罩通气，通气模式为自主触法/时间切换(S/T)模式，氧浓度(FiO2):30%～50%,吸气压为10～25 cmH2O，呼气压为4～8 cmH2O，吸呼比为1 ∶(1.5～2.0)，呼吸频率为16～30次/ min。压力上升时间0.05～0.1 s，随时调整参数使目标达到SPO2>90 %，治疗过程中实时关注患者的排痰能力，定时进行痰液引流。

超声评估方法：由熟练掌握超声操作的医生在上级医师监督下操作，分别在T0，T1，T2三个时间段进行膈肌活动度(Diaphragmatic excursion，DE)以及膈肌增厚分数( diaphragmatic thickening fraction，DTF)的评估。

DE：患者取仰卧位，床头抬高20～40℃，将宽频线阵探头，置于右侧腋前线与肋弓下缘交界处，以肝脏作为膈肌透声窗，探头指向头侧及背侧，以M型超声显示膈肌活动度并进行测量，反复3次取平均值。DE (mm) =吸气末膈肌距基线的距离-呼气末膈肌距基线的距离[6]。

DTF：床头抬高20～40°，将超声探头放置在在右腋中线第8～10肋间隙进行连续观察，嘱患者深呼吸10～15次，采集并储存呼吸过程中的右侧膈肌厚度的变化，在冻结的图像中测量吸气末及呼气末时的膈肌厚度。测量5个呼吸周期后计算平均DTF。DTF(%)=(吸气末膈肌厚度-呼气末膈肌厚度)/ 呼气末膈肌厚度×100%[7](见图1)。

图1 超声下膈肌活动度测量(横膈膜偏移和吸气及呼气厚度分别用红色和白色的箭头表示)

三、统计学方法

所有数据用SPSS23.0统计学软件包完成，用均数±标准差表示计量资料，用例数(%)描述计数资料，运用独立样本t检验计量资料的组间比较进行，运用卡方检验对计数资料的组间差别进行比较，使用重复测量数据方差分析不同时间PH值，PaCO2，DTF变化情况。通过单变量分析中具有显著统计学差异的参数，被纳入到多变量logistical回归分析中。并描绘各项指标的受试者工作 特 征 曲 线 ( receiver operating characteristic curve，ROC)，比较独立预测参数的敏感度及特异度。使用对数秩检验，评估各独立参数曲线下面积(Area under the curve，AUC)之间的差异。AUC在0.75～1.0之间表明具有良好的预测价值，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、 一般临床资料

成功组34例，失败组23例，两组在收缩压，平均动脉压，心率，血氧饱和度，氧分压，呼吸频率等参数上无统计学差异，但是血气分析中失败组的PaCO2显著高于成功组(t=3.275，P<0.05)，动脉血PH值显著低于成功组(t=5.596，P<0.001)。在超声参数指标中，治疗失败组的DTF，DE均显著低于治疗成功组(t=3.128，4.267均P<0.05)(见表1)。

表1 入院时患者一般临床资料

二、 NIV治疗失败的危险因素logistic 回归分析

多因素分析结果显示入院时的PH值(OR:2.185，95%Cl:1.173～3.196，P=0.021)，PaCO2(OR:2.113，95%Cl:1.074～3.152，P=0.003)和DTF(OR:3.225， 95%Cl: 2.202～4.248，P<0.001)均是预测NIV治疗失败的危险因素(见表2)。

表2 慢阻肺急性加重患者NIV治疗失败的Logistical回归分析

三、 不同时间各临床指标变化情况

组间比较显示，在T1时， 成功组的PH值，DTF均显著高于失败组(t=4.988，10.191，均P<0.001)， 在T2时， 成功组的PH值，DTF均显著高于失败组(t=5.036，8.476均P<0.001)，并且在T1和T2时成功组的PaCO2均显著低于失败组(t=4.881，5.778，均P<0.001)。

组内比较显示， 在成功组从T0到T1，从T1到T2，PaCO2均有明显下降(F=10.945，P<0.001)，而PH值， DTF，均有所升高(F=34.579，12.645，P<0.001)。失败组在T2时的PaCO2低于T0时(t=2.765，P=0.008)，但从T0到T1, T1到T2的PaCO2均无显著变化(P>0.05)。从T0到T2的PH值，DTF均有所升高(F=82.529，19.935，P<0.001)(见表3)。

表3 不同时间各指标变化情况

四、 不同超声指标对NIV治疗失败的预测价值

T0时DTF(AUC: 0.891，95% CI:0.809～0.974，P<0.001)比T0时的PH(AUC: 0.873，95%CI: 0.781～0.965，P<0.001)和PaCO2(AUC:0.735，95%CI: 0.606～0.865，P<0.001)在预测NIV结局上表现出更高的准确性。T1时DTF(AUC: 0.985，95% CI:0.781～0.965，P<0.001)比T1时的PH(AUC:0.809，95%CI:0.699～0.919，P<0.001)和PaCO2(AUC:0.824，95%CI:0.717～0.930，P<0.001)以及T0时的DTF(AUC: 0.891，95%CI:0.809～0.974，P<0.001)，更准确地预测NIV结局。在T2时，与PH和PaCO2相比，DTF(AUC:0.949，95%CI:0.893～0.995，P<0.001)显示出较高的敏感性和特异性(88%和87%)。其中T1时DTF的AUC最高，敏感度和特异度分别为97%和83%(见表4，图2)。

图2 预测慢阻肺急性加重患者NIV结局的ROC曲线结果A：入院时PH，PaCO2，DTF; B：治疗1小时的PH，PaCO2，DTF;C：治疗2小时的PH，PaCO2，DTF

表4 预测慢阻肺急性加重患者NIV结局的ROC曲线结果

讨 论

膈肌超声因具有安全性、可行性、可重复性等优势，被广泛用于膈肌功能评估[8-10]，其中DE和DTF已经被证实可用于评估NIV的预后[2-3，8-10]。但是有关不同时间DE和DTF对NIV治疗效果的研究较少。因此，本研究拟评估不同时间的膈肌超声指标在慢阻肺急性加重患者NIV失败的预测价值。

本研究结果单因素分析结果显示失败组的高碳酸血症，酸中毒的比例均显著高于治疗成功组。并且DE，E-T指数，DTF均明显低于治疗成功组。并且本研究还显示随着治疗时间的的不同，PH，PaCO2，DE，E-T指数，DTF均有不同程度的改善。由于NIV通过给予恒定的容量或压力，增加肺的分钟通气量，防止肺泡塌陷，减少肺内分流，改善通气/血流比值，进而促进气体交换，因此随着治疗时间变化， PH，PaCO2以及膈肌指标DE，DTF均处于动态变化的过程[1，11]。既往多项研究也已经证实在伴随慢阻肺急性加重患者中DE和DTF均有显著降低[12-13]。其中Rocha等人的研究认为慢阻肺患者的膈肌活动与气道阻塞、肺过度膨胀、通气能力和呼吸困难密切有关[12]。并且Bobbia X等的研究显示当入院时DE高于23 cmm时，不需要给予NIV治疗[13]。

本研究多因素分析结果显示高碳酸血症，酸中毒和DTF是慢阻肺急性加重患者NIV治疗失败的预测因素。这与既往研究相似， 高碳酸血症和酸中毒的严重程度已经被证实与慢阻肺急性加重早期NIV治疗失败有关[14-15]。英国胸科协会/重症监护协会也指出，对于大多数慢阻肺急性加重患者，当PH<7. 35，且PaCO2>48.75 mmHg(6.5kpa)时应早期予 NIV 治疗[16]。DTF已经被证实是评估膈肌功能障碍的金标准膈神经刺激的可靠替代方法[17]。本研究中失败组的DTF显著低于成功组，表明失败组的膈肌收缩功能下降。此外，本研究也表明相对于DE，DTF是反映膈肌主动收缩功能的一个良好指标[18]，研究证实由于DE与吸气容积有关，通过增加患者的呼吸作用而产生压力，所以DE只有在没有通气支持的情况下才有意义[7]。此外，膈肌运动不仅仅是膈肌收缩舒张的结果，DE可能受到体位的影响，当患者仰卧或坐立时更为明显，并且当腹部或胸部压力改变时(腹水、肺不张等)，患者膈肌移动明显下降，而与膈肌本身的收缩功能无关因此准确性较低[7，19]。

本研究还显示随着治疗时间的延长， 反复膈肌超声测量可以有效评估NIV治疗的预后，在T1和T2时，相比PH和PaCO2变化，使用膈肌超声通过DTF来预测NIV治疗结局更为准确。并且在NIV治疗1小时，DTF对NIV治疗结局的预测的准确性最高。这与既往研究相似Marchioni等的研究也证明当慢阻肺急性加重患者入院时发生膈肌功能障碍(DTF<20%)，可以早期预测NIV治疗失败，其准确性高于基线PH值和PaCO2的变化[20]。本研究中T1时DTF最优截止值为23.5%，与既往研究非常接近，Antenora等的研究表明，当DTF< 20%时与慢阻肺急性加重患者的NIV治疗失败密切相关[17]。由于慢阻肺急性加重患者的气流阻力增加，呼气不充分导致动态过度充气以及膈肌和呼吸辅助肌收缩能力减弱，进一步加重了呼吸肌负荷和呼吸功能储备的失衡，而给予NIV可以通过压力支持通气的方式克服通气阻力和气道阻力，减少患者吸气做功，缓解呼吸肌的疲劳，改善膈肌功能[21-22]。综上所述，给予NIV治疗可有效改善膈肌功能，而膈肌功能可以早期预测NIV治疗的结局。

本研究局限性在于，第一，本研究为一项单中心研究，样本量较小，仍需多中心大样本量研究证实本研究结论。第二，本研究中膈肌评估是在自主呼吸期间进行的，未能进行肺容量的评估。而肺容量的测量可能有助于我们更好地理解慢阻肺患者发生膈肌功能障碍的整体机制，因此还需进一步的高质量前瞻性研究。总之，我们认为高碳酸血症，酸中毒和DTF降低，可以较好地预测慢阻肺急性加重患者NIV治疗失败。膈肌超声指标尤其是DTF，不同于PH和PaCO2，是早期和准确的NIV预后预测指标。