基于数据挖掘分析黄芩清热除痹胶囊对痛风合并高脂血症患者生化检测指标的影响

张先恒 刘健 周琴 丁香 陈晓露

〔摘要〕 目的 運用数据挖掘方法探究黄芩清热除痹胶囊联合常规治疗对痛风合并高脂血症患者生化检测指标的影响。方法 调取并整理2012年6月至2020年10月在安徽中医药大学第一附属医院风湿病科确诊的796例痛风合并高脂血症患者的病历资料，依据黄芩清热除痹胶囊的使用情况，将患者分为观察组329例和对照组467例。比较两组治疗前后的生化检测指标变化;采用数据挖掘分析两组患者所用中药方剂的用药规律;采用随机行走模型评价两组患者的治疗情况。结果 （1）对照组中甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、超敏-C反应蛋白（hs-CRP）、血沉（ESR）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、补体C3（C3）、补体C4（C4）、尿酸（UA）治疗后指标值改善（P<0.05）;观察组中TG、hs-CRP、ESR、IgA、IgM、C3、C4、UA治疗后指标值改善（P<0.05）;两组治疗前后差值比较中，观察组TG、ESR、UA指标优于对照组（P<0.05）。（2）796例患者所用处方2 771首，涉及中药283味。药性主要集中于温、寒、平3性;药味以甘、苦、辛最为频繁;归经以肝、肺、脾、胃、肾为主;所涉中药以健脾化湿药为主。（3）关联分析结果显示：使用黄芩清热除痹胶囊后，UA的降低与郁金、土茯苓、薏苡仁、陈皮、黄柏关联度较高;TG的降低与山慈菇、黄柏、威灵仙、郁金、泽兰关联度较高;ESR的降低与山药、川牛膝、桃仁、威灵仙、蒲公英、黄柏关联度较高。（4）随机行走模型显示：两组患者TG、UA、ESR的改善与干预措施存在长程关联，且观察组优于对照组。结论 中医健脾疗法能有效改善痛风合并高脂血症患者血脂、炎症、尿酸指标，联合黄芩清热除痹胶囊后疗效更优。

〔关键词〕 痛风;高脂血症;黄芩清热除痹胶囊;用药规律;随机行走模型;血脂;炎症;尿酸

〔中图分类号〕R255.6       〔文献标志码〕A       〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.09.013

Effects of Huangqin Qingrejiebi Capsule on Biochemical Indexes of Patients with Gout

Complicated with Hyperlipidemia Based on Data Mining

ZHANG Xianheng1， LIU Jian2*， ZHOU Qin1， DING Xiang1， CHEN Xiaolu1

（1. Anhui University of Chinese Medicine， Hefei， Anhui 230031， China;

2. The First Affliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine， Hefei， Anhui 230031， China）

〔Abstract〕 Objective To explore the effect of Huangqin Qingrechubi Capsule combined with routine treatment on biochemical indexes of patients with gout complicated with hyperlipidemia based on data mining method. Methods The medical records of 796 cases of gout combined with hyperlipidemia patient in Rheumatism Department of The First Affliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine in June 2012 to October 2020 were collected and collated， according to the usage of Huangqin Qingrechubi Capsule， patients were divided into 329 cases of observation group and 467 cases of control group. The changes of biochemical indexes before and after treatment were compared between the two groups; data mining was used to analyze the medication rules of traditional Chinese medicine prescriptions used by the two groups; the treatment status of the two groups was evaluated by random walking model. Results （1） The index values of triglyceride （TG）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， immunoglobulin A （IgA）， immunoglobulin M （IgM）， complement C3 （C3）， complement C4 （C4） and uric acid （UA） in the control group were improved after treatment （P<0.05）. The index values of TG， hs-CRP， ESR， IgA， IgM， C3， C4 and UA in the observation group were improved after treatment （P<0.05）. TG， ESR and UA in the observation group were better than those in the control group （P<0.05）. （2） 2 771 prescriptions were used in 796 patients， involving 283 kinds of traditional Chinese medicine. Drug properties mainly concentrated in warm， cold， flat; the most frequent medicinal tastes were sweet， bitter and pungent; the main channels were liver， lung， spleen， stomach and kidney; the traditional Chinese medicine involved mainly invigorates the spleen and reduces dampness. （3） Correlation analysis showed that the decrease of UA was highly correlated with Yujin （Curcumae Radix）， Tufuling （Smilacis Glabrae Rhizoma）， Yiyiren （Coicis Semen）， Chenpi （Citri Reticulatae Pericarpium）， Huangbo （Phellodendri Chinensis Cortex） after using Huangqin Qingrechubi Capsule; the decrease of TG was highly correlated with Shancigu （Cremastrae Pseudobulbus Pleiones Pseudobulbus）， Huangbo （Phellodendri Chinensis Cortex）， Weilingxian （Clematidis Radix Et Rhizoma）， Yujin （Curcumae Radix）， Zelan （Lycopi Herba）; the decrease of ESR was correlated with Shanyao （Dioscoreae Rhizoma）， Chuanniuxi （Cyathulae Radix）， Taoren （Persicae Semen）， Weilingxian （Clematidis Radix Et Rhizoma）， Pugongying （Taraxaci Herba）， Huangbo （Phellodendri Chinensis Cortex）. （4） The random walking model showed that the improvement of TG， UA and ESR in the two groups was associated with the intervention in a long range， and the observation group was superior to the control group. Conclusion Traditional Chinese medicine spleen-strengthening therapy can effectively improve the indexes of blood lipid， inflammation and uric acid in patients with gout combined with hyperlipidemia and after combination of Huangqin Qingrechubi Capsule， the curative effect is better.

〔Keywords〕 gout; hyperlipidemia; Huangqin Qingrechubi Capsule; medication rule; random walk model; blood lipid; inflammation; uric acid

痛风属于中医学“痹症”的范畴，是一种嘌呤代谢紊乱导致尿酸升高的普遍性炎症关节病，血清尿酸水平的慢性升高达到单钠尿酸盐（monosodium urate， MSU）的饱和点，导致尿酸盐沉积于骨关节、皮下等部位，形成痛风石沉积以及关节疼痛、畸形、慢性肾损害等。随着现代生活的发展，痛风的发病率日益增高，截至2015年，全球的痛风患病率为0.1%～10.0%[1]。曾小峰等[2]报道，截至2016年，我国的痛风患病率约为1%～3%，并且呈逐年上升的趋势。痛风的高发病率与饮食方面密切相关，高嘌呤、高脂饮食与痛风的发作有不可分割的关系[3-4]。徐文旭等[5]研究发现，痛风患者中超过半数存在高脂血症，且高脂血症是痛风发作的危险因素。安徽中医药大学第一附属医院刘健教授深研新安医学多年，结合理论研究和临床实践，提出“脾虚致痹”“从脾治痹”的观点[6]，安徽中医药大学第一附属医院院内制剂黄芩清热除痹胶囊由黄芩、栀子、薏苡仁、桃仁、威灵仙组成（皖药制字号：皖药制Z20120503，专利号：ZL201110095718.X），具有健脾化湿、清热通络的功效，本团队前期研究[7-8]表明，黄芩清热除痹胶囊在治疗痛风中具有良好的疗效，能够有效改善免疫炎症反应，缓解患者疼痛。本文通过数据挖掘、随机行走模型方法挖掘刘健教授治疗痛风合并高脂血症的用药规律以及黄芩清热除痹胶囊对其生化检测指标的影响，旨在为痛风合并高脂血症的治疗提供新的方法和循证医学证据。

1 资料与方法

1.1  临床资料来源

调取并整理2012年6月至2020年10月在安徽省中医院风湿病科确诊的796例痛风合并高脂血症的病历资料，根据黄芩清热除痹胶囊的使用情况，将患者分为观察组（329例）和对照组（467例），两组患者均常规使用非甾体类抗炎药、降血脂药物及服用中药汤剂，观察组在常规治疗的基础上服用黄芩清热除痹胶囊。其中对照组467例，占总人数的58.67%，其中男性435例，女性32例，年龄（57.65±16.23）岁，治疗天数（14.49±9.61） d，住院次数（1.46±1.09）次;观察组329例，占总人数的41.33%，其中男性320例，女性9例，年龄（54.70±14.59）岁，治疗天数（13.24±6.99） d，住院次数（1.29±0.81）次。两组患者在性别与年龄方面差异有统计学意义（P<0.05），在治疗天数和住院次数方面无统计学意义（P>0.05）。获取两组患者入院与出院检查实验室指标：总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、血沉（ESR）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、补体C4（C4）、补体C3（C3）、尿酸（UA），并比较两组患者治疗前后的指标变化。

1.2  诊断标准

西医诊断标准釆用1997年美国风湿病学会（ACR）的分类标准[9]以及《中国成人血脂异常防治指南（2016修订版）》[10]进行诊断。中医诊断标准以及疗效标准参照国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》[11]进行诊断与评估。

1.3  纳入标准

纳入住院期间使用中药汤剂或中药汤剂联合黄芩清热除痹胶的患者，符合中西医诊断标准以及入出院实验室数据完全者。

1.4  排除标准

（1）入院后相应实验室指标不全者;（2）合并有循环系统、血液系统、呼吸系统、内分泌系统等严重疾病、未成年、妊娠期及哺乳期患者;（3）合并其他风湿病，如系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等。

1.5  数据提取及统计学分析

应用SQL Sever管理工具提取796例患者出入院指标及用药信息，分析内服中药性味、归经及使用频率;利用IBM SPSS Statistics 23中系统聚类分析方法进行聚类分析;设定置信度为75%，支持度为20%，用IBM SPSS Modeler 14.1软件中的Aprior模块对进行关联规则分析。选取TG、ESR、UA 3个指标，运用ORACLE 10 g工具建立随机行走模型，进行随机行走效价评估。运用中医复杂网络系统（Liquorice软件）[12]进行核心处方复杂网络图观察。

2 结果

2.1  两组患者治疗前后指标值比较

对照组中TG、HDL-C、hs-CRP、ESR、IgA、IgM、C3、C4、UA治疗前后差异具有统计学意义（P<0.05），TC、LDL-C、IgG差异无统计学意义（P>0.05）;观察组中TG、hs-CRP、ESR、IgA、IgM、C3、C4、UA治疗前后差异具有统计学意义（P<0.05），TC、HDL-C、LDL-C、IgG差异无统计学意义（P>0.05）。与对照组比较，观察组治疗前后的TG、ESR、UA差值有统计学意义（P<0.05）），其余指标的治疗前后差值无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2  内服中药频率、性味归经分析

796例患者所用处方2 771首，涉及中药283味。所用中药涉及寒、热、温、凉、平五性，主要集中于温66味（23.32%）、寒68味（24.03%）、平66味（23.32%）三性;涉及酸、苦、甘、辛、咸、淡、涩七味，以甘132味（46.64%）、苦127味（44.88%）、辛97味（34.28%）最为频繁;涉及十二经络，以肝经152味（53.71%）、肺经103味（36.40%）、脾经93味（32.86%）、胃经97味（34.28%）、肾经78味（27.56%）为主;处方中药主要集中于健脾化湿、活血化瘀、清热解毒、祛风除濕药，其中以健脾化湿药为主。见表2-4。

2.3  內服中药使用频率前20的药物聚类分析

796例患者使用中药283味，现使用聚类分析方法对使用频率较高的前20味药进行聚类分析，以求能够发现药物之间的常见配伍组合关系，从而更好地为临床应用提供依据。聚类结果显示20味中药可分为4类，第一类：桃仁、红花、丹参、蒲公英、萆薢、茯苓、陈皮、甘草;第二类：威灵仙、泽兰、泽泻;第三类：车前草、黄柏、土茯苓、薏苡仁、川牛膝、山慈菇;第四类：郁金、垂盆草。见表5、图1。

2.4  UA、TG、ESR指标与中药的关联规则分析

设定前项为黄芩清热除痹胶囊和中药，后项为UA、TG、ESR，置信度为75%，支持度为20%，经过Aprior模块关联规则分析显示：在使用黄芩清热除痹胶囊后，UA的降低与郁金、土茯苓、薏苡仁、陈皮、黄柏关联度较高;TG的降低与山慈菇、黄柏、威灵仙、郁金、泽兰关联度较高;ESR的降低与山药、川牛膝、桃仁、威灵仙、蒲公英、黄柏关联度较高。以上关联结果提升度均>1，见表6。

2.5  核心处方复杂网络图

经过中医复杂网络系统分析，薏苡仁、车前草、泽泻、萆薢、茯苓、陈皮、山药、甘草、黄柏、蒲公英、土茯苓、威灵仙、丹参、桃仁、红花、川牛膝、泽兰、垂盆草、大黄、山慈菇使用频率高且在节点度上关联性较强，常成对出现，为核心处方。见图2。

2.6  两组TG、ESR、UA随机行走模型分析

通过建立随机行走模型对TG、ESR、UA 3个指标进行效价评估，结果显示：对于TG，观察组行走正向增长率为11%，比值为8.73，对照组行走正向增长率为10%，比值为9.78，临床意义在于观察组中TG每改善一步，需要行走8.73步，而对照组中TG每改善一步，需要行走9.78步;对于ESR，观察组行走正向增长率为22%，比值为4.60，对照组行走正向增长率为20%，比值为5.01，临床意义在于观察组中ESR每改善一步，需要行走4.60步，而对照组中ESR每改善一步，需要行走5.01步;对于UA，观察组行走正向增长率为18%，比值为5.99，对照组行走正向增长率为17%，比值为6.08，临床意义在于观察组中UA每改善一步，需要行走5.99步，而对照组中UA每改善一步，需要行走6.08步。表明两组患者TG、UA、ESR的改善与干预措施存在长程关联，且观察组优于对照组。见表7和图3。

3 讨论

痛风属中医学“痹症”“白虎历节”范畴，过多的UA以及血脂的升高则属“痰浊水饮”之邪。《素问·至真要大论》云：“诸湿肿满，皆属于脾”，长时间食用肥甘厚味之品使体内尿酸与血脂堆积，脾主四肢，为后天之本，脾失健运则运化失常，导致体内代谢失衡，痰浊水饮流注关节、肌肉，造成气血运行不畅，不通则痛，发为痹症[13-14]。故中医药治疗痛风，以健脾为先，脾旺则运化有常，水湿痰饮得以疏泄。在现代医学中，痛风属于嘌呤代谢失常导致尿酸升高的代谢性疾病，痛风的活动期多表现为关节的红肿热痛，是一种急性炎症反应，与炎性细胞因子以及免疫球蛋白密切相关，故抗炎镇痛、降尿酸为治疗痛风的基本措施[15-17]。但多例临床研究发现，痛风患者存在高比例合并高脂血症者，且免疫炎症反应、UA升高、高脂血症三者关系密切[18-20]。

黄芩清热除痹胶囊为安徽中医药大学第一附属医院院内制剂，由黄芩、栀子、威灵仙、桃仁、薏苡仁5味中药组成。方中黄芩、栀子为君药，可清热燥湿、泻火解毒;威灵仙祛风除湿，疏通经络;桃仁活血化瘀;薏苡仁健脾化湿，清热通络。本团队前期研究[7-8]发现黄芩清热除痹胶囊对AA大鼠继发性关节炎症具有抑制作用，经其治疗后实验组大鼠血清中炎症细胞因子水平明显低于对照组。本研究中，共纳入796例痛风合并高脂血症患者，并根据服用黄芩清热除痹胶囊情况，将患者分为观察组和对照组，通过对两组治疗前后的生化检测指标值进行比较发现，观察组中TG、hs-CRP、ESR、IgA、IgM、C3、C4、UA治疗后指标得到改善，且观察组TG、ESR、UA值较对照组改善明显。采用数据挖掘技术对筛选的796例痛风合并高脂血症患者所用中药汤剂进行用药规律分析，发现所用中药以陈皮、茯苓、薏苡仁等健脾化湿药为主，佐以清热解毒药、活血化瘀药、祛风除湿药，以健脾治其本，以祛邪治其标，标本同治，达到治痹的效果。随机行走模型发现，黄芩清热除痹胶囊联合常规治疗（使用非甾体类抗炎药、降血脂药物及服用中药汤剂）在改善TG、ESR、UA方面优于常规治疗，具有良好的疗效。

综上，在常规治疗基础上加服黄芩清热除痹胶囊对于治疗痛风合并高脂血症患者具有良好的疗效，可显著改善患者免疫炎症、血脂、UA等水平，以健脾化湿通络法为指导原则的治法，在痹症的治疗中已显现出独特的优势，但其现代药理机制有待进一步研究。

参考文献

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