射频消融术后联合肝动脉化疗栓塞治疗老年早期肝癌的生存分析

丁一 黄汝刚

(天津市第二人民医院，天津 300192)

原发性肝癌(HCC)是我国常见的恶性消化道肿瘤之一，其中大量为乙型肝炎后肝硬化的老年患者，近些年来，随着检查手段和诊断水平的不断进步，早期肝癌(米兰标准)的检出率也不断增高，手术切除是治疗早期肝癌的首选治疗方法〔1〕。老年人由于患者年龄、身体状况等原因很多无法接受手术切除〔2，3〕，同时也有一部分患者因为经济原因而拒绝肝移植治疗。所以很多老年患者并没有在第一时间接受手术治疗〔4〕。目前射频消融治疗肝癌已经获得令人满意的疗效，尤其适用于因肝硬化导致肝功能较差的老年患者，既不会给这些老年患者造成手术切除的创伤，又避免了因多次肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗对患者肝功能的损伤。TACE通过血管造影检查可以发现消融术后可能的残留病灶及病灶周围的卫星灶，联合两种治疗手段能够达到更好的早期肝癌治疗效果。本文主要分析早期肝癌患者接受射频消融术后联合TACE治疗的预后影响因素。

1 材料与方法

1.1一般资料与方法 收集天津市第二人民医院自2014年10月7日至2018年9月2日共计76例老年早期肝癌(米兰标准单发病灶直径<5 cm；多发病灶直径<3 cm，数目<3个，无肝外及淋巴结转移)患者的临床资料，其中男56例，女20例。年龄60～78岁。病例均经B超、CT和(或)磁共振成像(MRI)、甲胎蛋白(AFP)测定或者病理学检查确诊。患者均接受了射频消融术，消融功率常规设置为30～40 W，消融时间为10～20 min，消融范围覆盖整个瘤体，并超出瘤体范围0.5～1.0 cm。于术后7～10 d对患者的各项指标进行评估，在可耐受的前提下联合TACE治疗，如果术中造影发现有病灶残存，则该病例按剔除处理，常规用洛铂30 mg与碘化油10 ml均匀混合后经导管注入，进行预防性灌注治疗。对于存在动静脉瘘的患者则先进行瘘口的封堵之后再行注入碘化油，常用的栓塞材料包括弹簧圈(2～3 μm、4～5 μm)及聚乙烯醇(PVA)颗粒 (300～500 μm)、明胶海绵颗粒(350～710 μm)。通过电话随访的方式记录患者的治疗情况、生存时间及死亡原因，采用死亡作为事件采集的终点。

1.2病例筛选标准 患者消融术前均未接受过其他任何抗肿瘤治疗，术前肝功能Child A级或B级；排除胆管细胞癌及肝外转移癌，排除可能对预后产生严重影响的心、肺、肾的疾病，排除无法耐受射频消融及TACE治疗的患者。

1.3可能影响预后的因素 搜集可能影响预后的临床资料包括：性别、肿瘤直径(3 cm分界，分为直径≤3 cm和3 cm<直径≤5 cm，对于两个以上的肿瘤则按直径相加来计算)、消融后动静脉瘘、转氨酶、抗病毒治疗、AFP、肝功能分级。

1.4统计学方法 使用SPSS23.0软件，用Kaplan-Meier方法计算平均生存时间和中位生存时间，用对数秩和检验进行组间检验，用COX生存分析进行单因素分析，筛选出的变量(P<0.05)进入COX多因素回归分析。

2 结 果

2.1总体生存状况 随访获得76例患者中，删失19例(25%)，用Kaplan-Meier方法计算出的平均生存时间为24.497个月，中位生存时间为19.030个月。见图1。

图1 生存分析函数

2.2单因素分析 性别、转氨酶、抗病毒治疗、肝功能状况对早期肝癌治疗预后生存无显著性影响(P>0.05)，肿瘤直径、消融后动静脉瘘、AFP 3项指标与早期肝癌治疗预后显著相关(P<0.05)。见表1。

表1 老年早期肝癌患者生存期COX单因素分析(个月)

2.3多因素分析 将肿瘤直径、消融后动静脉瘘、AFP 3项可能影响早期肝癌治疗预后的指标引入COX比例风险模型，根据拟合结果显示三项指标均为肝癌治疗预后影响因素(P<0.05)。见图2、表2。

图2 不同肿瘤直径及消融后有无动静脉瘘、AFP生存分析函数

表2 老年早期肝癌患者生存期多因素分析

3 讨 论

肝功能评分越高的患者预后越差。但本研究显示肝功能分级未能通过COX单因素分析，可能与本组患者均为早期肝癌，肝功能整体较好有关。有研究发现性别差异并不能影响肝癌患者治疗预后，也不能影响术后生存时间〔5〕，与本研究结果相同。术前转氨酶升高被认为是肝功能受损的表现，可能与预后相关，但本研究未得出相同结果。

本研究中AFP不升高的患者是升高患者出现死亡风险的0.456倍。用于检测早期肝癌的发生及监测肝癌的复发，对临床具有重要意义。AFP水平升高可能与Okuda分期、肝肿瘤恶性程度及是否发生肝脏以外的转移相关〔6〕，术前AFP升高与肝癌患者预后是否相关，报道结果并不一致。有学者〔7〕研究表明，术前AFP值升高的肝癌患者治疗效果往往不够理想。而Yamada等〔8〕研究表明，AFP值升高与肝癌治疗患者的预后不存在显著的相关性。还有学者研究发现，通过比较AFP值在TACE前后的变化可以预测患者治疗的预后情况〔9〕。本研究术前AFP升高预示患者生存时间较不升高者生存时间短。本研究中肿瘤直径≤3 cm的患者出现死亡的风险仅仅只有肿瘤直径>3 cm且≤5 cm患者的0.531倍。对于早期肝癌(米兰标准)来说，射频消融作为一线的治疗手段已经获得了大多数学者的认同，术后是否需要联合TACE治疗是曾经存在争议的问题。射频消融技术的原理决定了治疗的病灶体积大小，通常适用于直径在3～5 cm的病灶，尤其适用于直径在3 cm以下的早期肝癌。肿瘤直径越大，出现残留病灶的概率就越高，有国外学者对于直径在3 cm以下的小肝癌进行了对比治疗研究发现，RFA治疗术后联合TACE治疗组与非联合组比较，两组的治疗效果没有差别〔10〕，有研究〔11〕用RFA治疗术后联合TACE治疗直径在2～5 cm早期肝癌，与外科手术切除同等直径大小的两组病例进行对比研究表明两组的1、2、3、4年无瘤生存时间和总体生存率无统计学差异。还有学者针对直径在5 cm以上及多发病灶进行研究发现，RFA术后联合TACE辅助治疗能够显著提高患者的总体生存率，达到了与外科手术切除同等的治疗效果。本研究提示肿瘤直径为>3 cm且5 cm较直径≤3 cm生存时间短。

本研究中对于消融后动静脉瘘而言，出现消融后动静脉瘘的患者死亡风险是没有出现消融后动静脉瘘患者的2.154倍。本组病例均为医源性损伤，为继发性肝脏AVF的一种。主要由穿刺活检或者消融针进针时机械损伤血管或消融针热作用导致血管损伤引起，据报道发生率为2.9%～25%〔12〕。本组病例多数为动-门脉瘘，目前主张对于轻度的动静脉瘘首先用300～500 μm的颗粒进行栓塞，阻断通过瘘口的血流，减少对碘化油的冲刷作用，进入门脉小分支内的碘化油同时可以起到双重栓塞的效果，进而肿瘤坏死更加彻底同时减少复发的可能性〔13，14〕。但部分患者封堵动静脉瘘口会出现瘘口再通，进而恢复肿瘤血供，导致肿瘤复发。本研究发现，出现动静脉瘘的患者肿瘤复发的概率明显增高，消融边缘往往是复发的高发区域，而且多数存在双重血供，供血动脉纤细曲折，治疗困难且效果不佳。

采用射频消融术后联合TACE治疗早期肝癌既能够打破老年肝硬化患者无法耐受手术创伤的限制，同时又能克服单独射频消融残留病灶及卫星病灶的问题。肿瘤直径、AFP、消融后动静脉瘘能够显著影响死亡风险。