冠状动脉造影及介入治疗后造影剂肾病危险因素的Meta分析

王晋举 张季萌 佘莉萍

冠状动脉造影术(coronary angiography，CAG)和经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)已经成为冠心病诊断的“金标准”和治疗的重要方法[1-2]。造影剂肾病(contrast induced nephropathy，CIN)是指在无其他替代病因情况下，血管内使用造影剂后3 d内血肌酐水平较基础值升高>25% 或增加0.5 mg/dL[3]。CIN是冠脉造影或介入治疗后患者的主要并发症之一，已经成为医院获得性肾衰竭的第三大病因[4]。在接受冠脉介入治疗的普通人群中，造影剂引起的急性肾损伤发生率低于3%，但在高危人群中的发病率高达40%[5]。目前临床尚缺乏有效的方法完全避免CIN，对已经发生的CIN也无有效对策[6]。因此，预防CIN的发生至关重要，而识别其危险因素是预防CIN的首要环节，护理干预及预防在临床中起到了越来越重要的作用[7]。目前国内外关于CAG或PCI术后患者发生CIN危险因素的结论不一，因此，本研究对冠状动脉造影及介入治疗后发生CIN的危险因素进行Meta分析，明确冠脉介入后患者发生CIN的危险因素，为临床医护工作者早期预防提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：(1)国内外公开发表的探讨CAG或PCI术后患者并发CIN危险因素的前瞻性或回顾性研究；(2)所有研究对象均接受CAG或PCI并使用造影剂；(3)研究对象符合欧洲泌尿生殖放射协会(ESUR)造影剂安全委员会修订的诊断标准[3]；(4)结局指标为是否发生CIN；(5)纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)评分[8]>7分。排除标准：(1)重复发表文献；(2)非中文或英文文献；(3)无全文、基本数据不全或无法数据提取的研究；(4)综述类文献；(5)危险因素定义与一般标准或大多数研究标准有明显差异。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of science、中国期刊全文数据库、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献数据库。检索时限为建库至2020年1月。检索词采用主题词与自由词相结合的方式，并手工检索FMRS外文医学信息资源检索平台、中华心血管病杂志、中华护理杂志。中文检索词为“冠状动脉造影、冠脉造影、冠状动脉介入、经皮冠状动脉介入、冠脉介入、冠心病介入”“造影剂肾病、对比剂肾病”“危险因素、影响因素、相关因素、病因、预测因素”。英文检索词为“coronary angiography、coronary angiographies、percutaneous poronary intervention、percutaneous coronary、percutaneous coronary revascularization”“contrast induced nephropathy、contrast nephropathy、contrast-induced nephropathy、radiocontrast-induced nephropathy、radiographic contrast nephropathy”“risk factors、factor、risk、population at risk、forecasting factor、relative risk、risks”。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者通过NoteExpress软件独立进行文献管理及筛查，剔除重复及系统评价类文献，根据纳入与排除标准，逐一阅读文题及摘要进行初筛，对可能纳入的文献进一步阅读全文再次筛查，意见不一致时，通过讨论或咨询第3方决定。对符合纳入标准的文献提取以下资料：第一作者、发表年份、研究地点、研究周期、研究类型、样本来源、病例组及对照组例数、相关危险因素。

1.4 方法学质量评价

由2名研究人员独立采用NOS[8]评价文献的质量，如有分歧，通过讨论或咨询第3方意见解决。NOS量表包括(1)研究对象选择，4个条目(共4分)，即CIN组病例的确定是否恰当、是否具有代表性，非CIN组病例的选择和数量确定是否恰当。(2)组间可比性，1个条目(共2分)，即研究设计和统计分析中CIN组与非CIN组的可比性。(3)结果测量，3个条目(共3分)，即暴露因素的确定、是否采用相同方法确定CIN组和非CIN组的暴露因素、有无应答率。满分为9分，≥7分为高质量文献，<7分为较低质量文献。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3对数据进行Meta分析。首先进行异质性分析，若异质性检验P≥0.1，I2≤50%，提示研究间具有同质性，采用固定效应模型进行合并分析；若P<0.1，I2>50%，则提示研究间具有异质性，使用敏感性分析查找异质性来源，若仍无法消除，则使用随机效应模型，必要时进行亚组分析，当亚组内各组间及亚组间具有相似性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效应模型，若存在异质性(P<0.1，I2>50%)则采用随机效应模型进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共获得1 009篇文献，经逐层筛选后，最终纳入18篇文献[4，9-25]。

2.2 纳入研究的特征及质量评价

纳入的18篇文献发表于2010-2020年。研究样本量共计15 771例，其中CIN组患者1 612例，非CIN组患者14 159例，研究样本均来源于医院。纳入研究基本特征及质量评价见表1。

表1 纳入文献基本情况

2.3 Meta分析结果

(1)年龄≥60岁。12项研究[4，9-12，14-18，20，25]报告了年龄≥60岁对CIN有影响，各研究间不存在统计学异质性(P=0.55，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，年龄≥60岁的患者CAG或PCI术后发生CIN的风险更高，差异有统计学意义[OR=2.59，95%CI(2.19，3.06)，P<0.00001]。

(2)糖尿病。10项研究[9-11，13，15，18-21，25]报告了糖尿病对CIN有影响，各研究间不存在统计学异质性(P=0.60，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，糖尿病患者CAG或PCI术后发生CIN的风险更高，差异有统计学意义[OR=2.51，95%CI(2.12，2.98)，P<0.00001]。

(3)左室射血分数<50。 9项研究[9，11-12，18-21，23，25]报告了左室射血分数<50对CIN有影响，各研究间存在统计学异质性(P<0.00001，I2=92%)，故进行敏感性分析，发现张梦雨等[11]和Mendi等[21]研究是异质性的主要来源，排除之后，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，左室射血分数<50的患者CAG或PCI术后发生CIN的风险更高，差异有统计学意义[OR=2.82，95%CI(2.31，3.44)，P<0.00001]。

(4)肾功能不全。8项研究[9，13，15-19，25]报告了肾功能不全对CIN有影响，各研究间不存在统计学异质性(P=0.34，I2=12%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，肾功能不全的患者CAG或PCI术后发生CIN的风险更高，差异有统计学意义[OR=3.86，95%CI(3.14，4.75)，P<0.00001]。

(5)尿酸。6项研究[10，14-15，21-22，24]报告了尿酸对CIN有影响，按照地区将研究人群分为中国组与非中国组，分别进行Meta分析，结果显示，两组间存在异质性(P=0.01，I2=65%)，意味着地区不同尿酸对CIN发病的影响明显不同，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，基线尿酸偏高的患者CAG或PCI术后发生CIN的风险更高，差异具有统计学意义。[总体分析结果：OR=1.54，95%CI(1.23，1.94)，P=0.0002。亚组1的分析结果：OR=2.90，95%CI(1.61，5.21)，P=0.0004；亚组2的分析结果：OR=1.29，95%CI(1.17，1.43)，P<0.00001]。

(6)低血压(收缩压≤100 mmHg)。5项研究[12-13,16-18]报告了低血压(收缩压≤100 mmHg)对CIN有影响，各研究间不存在统计学异质性(P=0.46，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，低血压患者CAG或PCI术后发生CIN的风险更高，差异有统计学意义[OR=4.17，95%CI(2.88，6.03)，P<0.00001]。

(7)贫血。5项研究[9,14,18-20]报告了贫血对CIN有影响，各研究间不存在统计学异质性(P=0.12，I2=45%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，贫血的患者CAG或PCI术后发生CIN的风险更高，差异有统计学意义[OR=1.81，95%CI(1.42，2.29)，P<0.00001]。

(8)造影剂用量>200 mL。5项研究[4,9,11-12,19]报告了造影剂用量>200 mL对CIN有影响，各研究间存在统计学异质性(P<0.00001，I2=69%)，采用敏感性分析，异质性未见明显改变，因此采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，造影剂用量≥200 mL的患者CAG或PCI术后发生CIN的发生风险更高，差异有统计学意义[OR=3.28，95%CI(2.05，5.26)，P<0.00001]。

(9)心肌梗死。 3项研究[16,18-19]报告了心肌梗死对CIN有影响，各研究间不存在统计学异质性(P=0.85，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，心肌梗死的患者CAG或PCI术后发生CIN的风险更高，差异有统计学意义[OR=2.48，95%CI(1.95，3.16)，P<0.00001]。

(10)慢性肾病。 3项研究[4,9,12]报告了慢性肾病对CIN有影响，各研究间存在统计学异质性(P=0.10，I2=56%)，故进行敏感性分析，发现Ji等[4]研究是异质性的主要来源，排除之后，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，慢性肾病的患者CAG或PCI术后发生CIN的风险更高，差异有统计学意义[OR=4.91，95%CI(3.60，6.70)，P<0.00001]。

(11)急诊PCI。3项研究[14,18-19]报告了急诊PCI对CIN有影响，各研究间存在统计学异质性(P=0.09，I2=58%)，故进行敏感性分析，发现Chen等[18]研究是异质性的主要来源，排除之后，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，急诊PCI患者CAG或PCI术后发生CIN的风险更高，差异有统计学意义[OR=2.61，95%CI(1.75，3.88)，P<0.00001]。

(12)女性。3项研究[13,22-23]报告了女性对CIN有影响，各研究间不存在统计学异质性(P=0.39，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，女性患者CAG或PCI术后发生CIN的风险更高，差异有统计学意义[OR=1.74，95%CI(1.30，2.32)，P<0.0002]。

2.4 发表偏倚

将设定糖尿病为危险因素的研究绘制漏斗图进行发表偏倚检验，没有显示出明显的不对称性(图1)，提示存在发表偏倚的可能性较小。

图1 糖尿病因素漏斗图

3 讨论

3.1 年龄≥60岁、女性患者CAG或PCI术后发生造影剂肾病的风险较大

本研究结果显示，年龄≥60岁和女性患者是CAG或PCI术后患者并发造影剂肾病的危险因素。老年(≥60岁)的冠心病患者是CIN的高危人群，接受PCI后的CIN发病率高达19.51%[26-27]，可能与老年人肾功能存在不同程度的下降有关。尤其是长期患有高血压的老年患者可出现肾组织缺血，有效肾单位减少和肾小球滤过率降低[28]，且随着年龄的增长，血管僵硬度增加，内皮功能下降，导致血管舒张功能减退及多能干细胞修复血管的功能下降[7]。因此，老年人群更容易受到造影剂引起的急性肾损伤。Barbieri等[29]研究表明，女性患者接受CAG或PCI后CIN的发生率更高。与男性相比，女性肾小球容量减少可能是急性肾衰竭易感性的主要原因[30]。因此，女性及年龄≥60岁的患者在行CAG或PCI术前，护士需充分评估CIN发生的风险，积极采取预防措施，术后加强相关疾病的知识宣教。

3.2 合并糖尿病、肾功能不全或慢性肾病、低血压(收缩压≤100 mmHg)和贫血的患者发生CIN的风险较大

合并糖尿病、肾功能不全、慢性肾病、低血压和贫血是CAG或PCI术后患者并发CIN的危险因素。糖尿病是CIN的独立预测因子[31]，这是因为应用造影剂后，缺氧和氧化应激加剧，增加了内皮素产生以及对血管张力调节改变从而引起了肾血流量减少[32]。糖尿病病程长及出现并发症的患者发生CIN的危险性更大。本研究中纳入了10篇关于合并糖尿病与CIN发生有关的文献，各研究间具有同质性(P=0.60，I2=0%)，表明糖尿病是CAG或PCI术后患者并发CIN的危险因素，这一结论较为可靠。因此，对于行PCI术的糖尿病患者来说，护士应密切观察患者的血糖变化，并及时调整药物剂量，保证血糖值在合理范围内。相较于肾功能正常者，表皮生长因子受体<60 mL/min的患者发生CIN的危险显著升高[7]，可能与肾血管收缩、细胞凋亡途径的增加和氧化应激有关[33]。基础肾功能与CIN的发生直接相关，肾功能异常的患者，CIN危险因素的作用具有放大效应。慢性肾病患者中，即使是中等的造影剂体积(<100 mL)也会导致永久性肾功能不全并需要透析[34]。因此，对于肾功能不全及慢性肾病的患者，护士在CAG或PCI术前应详细评估并停用肾毒性药物，术后准确记录24 h出入量，加强对尿量及血清肌酐的监测。此外，CIN与血流动力学不稳定具有相关性。低血压患者血容量不足，直接导致肾血流量减少，加重肾缺血缺氧，同样造成CIN发生风险加大[35]。因此在术中，护士应密切观察血压变化，必要时遵医嘱用药。红细胞比容较低的患者CIN的发生率较高。造影剂离子介质会增加血红蛋白与氧分子的亲和力，不利于氧气进入代谢活跃的肾髓质，在贫血的情况下，氧供进一步下降，从而加重缺血性肾损伤[20]。

3.3 左室射血分数<50、造影剂用量>200 mL、心肌梗死或急诊PCI、尿酸升高的患者发生CIN的风险较大

左室射血分数低是CIN和持续性肾病的危险因素[36]，主要与交感神经张力及肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性过高有关，易导致体内水、钠潴留，心脏泵血功能失代偿，心脏输出量减少，影响肾血流量，促进CIN的发生[37]。研究[38]表明，CIN的发展和院内病死率与造影剂剂量密切相关。欧洲泌尿生殖放射学会造影剂安全委员会在2011年更新的CIN指南[3]中，也明确指出CIN的发生与造影剂剂量有关。因此，在不影响介入手术的同时，尽量控制造影剂的用量极为重要。研究[39]报道，急性心肌梗死患者CIN的发生率从6.4%～27.7%不等。可能与心肌梗死时，心肌电活动和血流动力学不稳定、心功能受损、心排血量减少，造成肾灌注不足等有关[35]。相对于择期PCI患者，急诊PCI术后CIN发病率高达22.2%[40]。因急诊PCI患者病情常较危重，同时缺乏对CIN危险因素的估测及相应预防措施，导致CIN发病风险大[41]。由于纳入本研究的文献较少，只有3篇文献报告了心肌梗死和急诊PCI与CIN发生的关系，需后续研究进一步验证。尿酸已被证实与CIN的发生显著相关[42]。本研究中尿酸因素因存在异质性，按照地区进行亚组分析，结果显示尿酸与CIN的发生具有关联。尿中尿酸盐结晶具有促炎作用，并可能引起肾小管损伤[43]。其次，尿酸在血管细胞中起促氧化剂的作用，增加脂质氧化，削弱内皮依赖性血管舒张功能[44]，从而有可能引起CIN。因此，对于高尿酸患者，护士应加强对尿酸的监测，加强饮食指导，以减轻肾脏负担，适时降低尿酸有利于降低CIN的发病率。