应用利伐沙班抗凝治疗经皮血管内介入治疗的布加综合征患者疗效和安全性研究*

李伟之，李培杰，马富权，刘梦莹，薛 挥

布加综合征(Budd-Chiari syndrome，BCS)是由于肝静脉和(或)其开口以上的下腔静脉阻塞所导致的肝后性门静脉和(或)下腔静脉高压临床症候群，与常见的肝炎肝硬化所致门静脉高压症不同[1]。根据解剖学基础，可分为肝静脉阻塞型、下腔静脉阻塞型和混合型[2]。随着介入技术的蓬勃发展，介入成为治疗BCS患者的首选，主要包括经皮腔内血管成形术(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)、血管内支架植入术(endovascular stent implantation，ESI)和经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)等。目前，采取支架植入治疗BCS患者术后的抗凝治疗仍无统一的指南或共识。口服维生素K拮抗剂(VKAs)作为口服抗凝剂通常用于BCS患者，华法林为其代表药物。一项前瞻性研究纳入126例行TIPS治疗的肝硬化患者[3]，发现华法林在预防门静脉血栓(portal vein thrombopoiesis，PVT)形成方面可能比阿司匹林或氯吡格雷更有效，但华法林必须通过INR定期监测抗凝剂强度，频繁调整剂量，增加了治疗成本，也降低了患者的依从性[4]。应用华法林后消化道出血发生率约为每年2%～5%[5]。我们在既往的临床实践中对于支架植入术后的BCS患者抗凝治疗多选用阿司匹林肠溶片。但是，阿司匹林对血小板聚集的抑制作用主要用于动脉系统支架植入术后，对于静脉系统支架植入术后可能效果差[6]，甚至有认为应用阿司匹林不是抗凝治疗。利伐沙班是一种新型口服Xa 因子抑制剂，不依赖抗凝血酶的作用。与华法林相比，利伐沙班无需剂量调整和监测凝血功能，可以快速起效且半衰期短，有望替代华法林或阿司匹林成为新的抗凝治疗选择[7]。我们采用经皮血管内介入治疗BCS患者，探讨了应用利伐沙班抗凝的有效性和安全性，为临床应用提供一定的经验。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017年12月～2020年4月我科收治的符合纳入和排除标准的布加氏综合征患者103例，男58例，女45例；平均年龄为38.86±14.29岁。BCS诊断符合2017年中国医师协会腔内血管学专业委员会腔静脉阻塞专家委员会发布的《布-加综合征亚型分型的专家共识》[8]，经彩色多普勒超声、CT、血管造影等检查证实，包括下腔静脉型72例、肝静脉型12例和混合型19例。排除标准：年龄小于15岁或大于80岁；膜性狭窄仅行单纯球囊扩张而未植入支架者；合并原发性肝癌等恶性肿瘤；完全性门静脉主干血栓或海绵样变；既往接受过TIPS或门体分流手术患者；既往行脾脏切除术；有造影剂过敏史；合并心肺脑等脏器严重疾病或存在严重的精神疾患；妊娠或哺乳期妇女。术前，患者及其家属签署知情同意书，本研究已获得我院医学伦理委员会批准。

1.2 介入手术与抗凝治疗 对于下腔静脉阻塞型，采用下腔静脉开通穿刺、球囊逐级扩张和“Z”型支架置入。关键技术动作是使用Rups-100穿刺针开通穿刺，首选由上向下穿刺[9]；对于肝静脉阻塞型，采取经颈静脉途径穿刺肝静脉，首选肝中静脉。当开通肝静脉失败时，选择开通副肝静脉。使用PTFE腹膜支架(Viatorr支架)，将支架近心端伸入下腔静脉1 cm；对于混合型BCS，先开通下腔静脉，再开通肝静脉。当开通肝静脉失败或存在明显的门静脉高压表现时，选择经颈静脉下腔静脉直接穿刺肝内门静脉行TIPS分流[10]。此时，选择TIPS专用覆膜支架(Viatorr支架)。术后，给予所有患者那屈肝素钙注射液(葛兰素史克天津有限公司，国药准字J20130168)4100 IU皮下注射，1次/12 h×3 d。然后，将患者分成两组，分别给予阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20171021)100 mg口服，1次/d或利伐沙班片(拜耳医药保健有限公司，国药准字H20181081)10 mg口服，1次/d，长期应用。

1.3 主要观察指标与随访 术后随访观察支架通畅率和并发症，包括大出血和死亡发生率。大出血定义为以下情形之一：(1)致命性出血；(2)症状性出血，如颅内、盆腔内、眼框内、腹膜后、关节内或心包；(3)出血导致血红蛋白水平下降20.0 g/L以上或导致需要输血(红细胞400 ml以上)[11]。其他所有不属于上述类型，但需要医疗干预的出血事件均被定义为轻微出血事件，如鼻出血、牙龈出血等。

2 结果

2.1 两组支架通畅率比较 本组纳入的103例患者均被成功植入支架。术前两组间基线特征，包括静脉阻塞部位和干预手段差异无统计学意义(P>0.05)；利伐沙班组和阿司匹林组平均随访时间分别为20.33±6.31月和19.43±6.34月，差异无统计学意义(P>0.05)；在49例利伐沙班组，累计发生5例(10.2%)支架闭塞(其中HV支架4例，TIPS支架1例)，在54例阿司匹林组，累计发生15例(27.8%)支架闭塞(其中HV支架8例，TIPS支架4例，IVC支架3例)；利伐沙班组支架通畅率显著优于阿司匹林组，依次6个月为93.9%对85.2%、12个月为89.8%对81.5%、20个月为87.8%对74.1%，差异均有统计学意义(P=0.044)。

2.2 两组大出血发生率比较 利伐沙班组发生大出血事件8例(16.3%)，阿司匹林组为11例(20.4%，x2=0.279，P=0.597)，其中利伐沙班组发生消化道出血4例，颅内出血2例，腹腔出血1例，阴道大出血1例，阿司匹林组分别为7例、1例、2例和1例；在随访6个月、12个月和20个月，利伐沙班组和阿司匹林组无大出血率发生率分别为95.9%、91.8%、87.8%和88.9%、87.0%、19.6%，差异无统计学意义(P=0.522)；共有21例患者发生轻微出血事件，其中9例鼻出血，8例牙龈出血和4例月经量增多。

2.3 两组累积生存率比较 在随访期间，利伐沙班因大出血死亡5例，因肝细胞癌死亡1例，因肝衰竭死亡1例，阿司匹林组分别死亡6例、0例和2例，阿司匹林组另有1例死于其他意外；在随访6个月、12个月和20个月，利伐沙班组生存率分别为95.9%、91.8%和85.7%，阿司匹林组分别为94.4%、88.9%和81.5%，差异无统计学意义(P=0.681)。

2.4 两组复合终点比较 共20例患者达到复合终点，即大出血和/或死亡，其中利伐沙班组8例，阿司匹林组12例；在随访6个月、12个月和20个月，利伐沙班组无复合终点发生率分别为95.9%、89.8%和83.7%，阿司匹林组分别为88.9%、87.0%和81.5%，差异无统计学意义(P=0.675，图1)。

图1 两组无复合终点率比较

3 讨论

BCS的病因复杂，临床相对少见且特征性不明显，在临床上容易出现误诊。彩色多普勒超声、CT、MR和DSA血管造影可提高诊断率。目前，经皮血管内介入治疗已成为治疗BCS患者的主要手段，但是使用血管支架就要面临术后是否抗凝和如何选择抗凝剂的问题，从而在保证支架通畅的同时不增加其他部位出血并发症的发生风险。关于抗凝剂选择，目前并没有相关指南推荐。低分子肝素、华法林、阿司匹林以及近些年新出现的利伐沙班、阿哌沙班、达比加群等的临床应用百花齐放，均是在考虑到患者的依从性、经济负担、出血风险和个人习惯后做出的选择。我们既往的习惯经验是在BCS支架植入术后应用阿司匹林。近些年，开始应用的利伐沙班抗凝的作用，孰优孰劣未有定论。为此，我们进行了回顾性分析，比较了两组患者的支架通畅、大出血并发症和病死率情况，结果显示利伐沙班组支架通畅率要优于阿司匹林组，而利伐沙班组和阿司匹林组的主要出血事件、病死率和复合终点相似。

一个好的抗凝剂需要具备有效、安全、方便等特点。华法林属于维生素K拮抗剂，通过拮抗维生素K的作用，降低凝血酶原和凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，临床上已应用于BCS术后的抗凝治疗[12]，效果确切。但华法林的药代动力学易受饮食、其他药物和年龄等因素的影响，个体差异性大，而且需要规律监测INR，患者的依从性差，也会增加患者的医疗花费，以上种种原因导致其应用受到一定的影响。另外，BCS患者可能已出现肝后性肝硬化，其INR已经升高，传统的维持目标INR至 2.0～2.5已不再适用。阿司匹林主要通过抑制血小板环氧化酶1活性，进而阻止过氧化物和血栓素的合成，达到抑制血小板聚集的目的。近期一项前瞻性的研究表明[13]，58例TIPS患者术后口服阿司匹林或安慰剂对照，随访6个月后门静脉血栓(PVT)发生率分别为16.7%和42.9%，提示TIPS术后使用阿司匹林抗凝治疗可以显著降低PVT发生风险。另有研究证实，与阿司匹林相比，早期应用低分子肝素联合华法林抗凝治疗能有效预防门静脉系统血栓形成。BCS患者长期使用阿司匹林抗凝治疗易诱发胃溃疡或急性胃黏膜出血。目前，新型口服抗凝药包括利伐沙班、阿哌沙班、达比加群等，它们仅抑制凝血通路过程中的某一个凝血因子，特别是内外凝血机制中最重要的两个目标靶点Xa和Ⅱa。利伐沙班作为其中一种口服 Xa因子抑制剂，其发挥抗凝作用时不依赖抗凝血酶，具有起效快速、半衰期短、生物利用度高等优点，基本不受饮食、药物和体质量等个体差异的影响，口服给药方便，不需要频繁监测INR，而且大出血等并发症发生较少。有研究报道称对于Child C级肝硬化患者，应用利伐沙班可能增加其出血风险，为此本研究中未纳入肝功能Child C级患者。

当然，因为本研究随访时间较短，故我们谨慎地得出结论认为，相对于阿司匹林，在经皮血管内介入治疗布加综合征患者后应用利伐沙班可提高支架通畅率，不增加大出血等并发症的发生，值得临床进一步研究。未来将纳入更多的病例数和更长的随访时间或开展关于布加综合征术后抗凝治疗的多中心随机对照试验研究，以进一步明确应用的可靠性，指导临床工作，让患者从中获益。