新生儿缺氧缺血性脑病脑电背景演变与脑损伤程度的相关性研究

白文娟 方秀英 石权 田艺丽 郑铎 陈淑媛 王英杰 毛健

（中国医科大学附属盛京医院 1.新生儿科；2.神经功能科，辽宁沈阳 110004）

新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）指由于围生期窒息导致的急性缺氧缺血性脑损伤。尽管亚低温技术已被广泛应用于HIE早期治疗，病情严重的患儿仍可留有神经系统后遗症，甚至在新生儿期死亡［1-2］。因此，早期诊断并准确判断病情严重程度十分重要，也有利于临床医生及家属尽早做出合理的治疗决定。

研究证明，磁共振（magnetic resonanceimaging，MRI）在证实HIE患儿脑损伤方面高度可靠，并且对预后具有高度预测作用［3-5］。但在损伤早期，患儿可能因为病情不平稳或亚低温治疗不能及时完善MRI。相比之下，脑电图（electroencephalogram，EEG）能够在疾病早期获得，且可与亚低温治疗同时进行，而连续脑电监测特别是连续视频脑电监测（continuous video electroencephalogram，cVEEG）的出现使得HIE全程治疗中脑功能活动变化的监测成为可能［6-7］。现阶段将影像学技术与神经电活动监测联合用于HIE的研究有更高的临床价值。目前关于连续脑电监测与MRI脑损伤之间关系的研究较少，国外研究表明HIE患儿cVEEG背景活动变化与MRI脑损伤程度及预后之间具有相关性，且亚低温治疗对其关系没有影响［8-10］。国内尚无相关研究。

本研究目的是通过分析HIE患儿生后不同时间段脑电背景的动态变化，研究其脑电背景演变与脑损伤之间的相关性，探讨cVEEG协助评估脑损伤和预后的最佳时间。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性纳入2016年1月至2021年1月中国医科大学附属盛京医院收治的诊断为HIE的患儿，HIE诊断标准参考中华医学会儿科学分会新生儿学组于2005年制定的《新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准》［11］。排除标准：（1）出生72 h后入院（临床分度评估不准确）；（2）早期非医嘱离院而未进行EEG或头部MRI检查；（3）EEG导联缺失，不能读图。

1.2 临床症状分度和复苏评分

临床症状分度标准参考改良的Sarnat评分［12］，从意识水平、自主活动、姿势、肌张力、原始反射、自主神经系统6个方面进行评价，分为轻、中、重度HIE。另外，对所有经过新生儿复苏的患儿进行复苏评分，评分标准［13］：未干预1分；依赖氧流量吸氧2分；气管内吸引3分；面罩正压通气4分；气管插管+正压通气5分；气管插管联合通气和药物治疗，并需要胸外按压6分。

1.3 c VEEG及脑电背景分度

所有患儿入院后尽早进行cVEEG监测。参考国际10/20系统佩戴电极帽或安置帽状电极，同时安放心电、双上肢肌电电极以判断自主功能及运动。采用Natus Neurology公司生产的Nicolet Monitor脑功能监护仪记录EEG。监测期间一旦发生电惊厥则予镇静，首选苯巴比妥（10 mg/次，最大剂量30 mg/d），若无效加用咪达唑仑［起始剂量0.05 mg/（kg∙h），最大剂量0.2 mg/（kg∙h）］。部分患儿因激惹、呼吸机抵抗等原因也应用了镇静药物。

EEG资料由神经电生理专家团队进行审阅，专家对除校正胎龄及镇静药使用情况外的病史均不了解。结合美国临床神经生理协会临床指南等［6-7，14］将EEG背景分为：（1）轻度异常：背景活动与胎龄相符，有明显睡眠觉醒周期（sleep-wake cycle，SWC），不连续活动比例不超过50%；（2）中度异常：过度不连续，无明显SWC，不连续活动比例超过50%，爆发间隔>6 s且电压5～25μV；（3）重度异常：持续性低电压（5～15μV），缺少正常电活动特征，或爆发抑制（burst suppression，BS），或无脑电活动（<2μV），或惊厥持续状态（status epileptics，SE）。电惊厥定义为至少2个EEG导联以上突然出现反复、形态各异且存在演变的电发作，持续10 s以上。SE定义为连续惊厥发作至少30 min或在1～3 h的记录时间中50%以上的时间均有反复惊厥发作［14］。因患儿开始监测EEG时龄及持续时间不同，分别选择生后第1天、第2天、第3天分析HIE急性期EEG特征，选择第7～14天分析亚急性期EEG特征。

1.4 头部MRI检查及评分

在病情允许条件下进行头部MRI检查，亚低温治疗患儿一般为复温结束，即生后第4天。头部MRI检查采用Philips Intera Achieva 3.0 T MRI仪，所有患儿均进行常规T1加权成像（T1-weighted imaging，T1WI）、T2加 权 成 像（T2-weighted imaging，T2WI）及弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）序列扫描。扫描参数与本团队之前的研究相同［5］。检查前应用10%水合氯醛镇静。依据改良的Barkovich评分［15］，将HIE的MRI神经病理分类划分为：分水岭区（watershed，WS）损伤、基底节/丘脑（basal ganglia/thalamus，BG/T）损伤、内囊后肢（posterior limbs of internal capsule，PLIC）损伤及脑干（brainstem，BS）损伤，分别对3个序列的不同损伤部位进行评分，选择各序列所有损伤部位的最高分相加以计算MRI综合评分，范围0～13分。所有MRI评分由两名不知临床病史的神经放射及新生儿神经专家共同分析后得出。

1.5 短期不良结局评价

因多数患儿缺乏随访，故以短期不良结局作为评价预后的指标，主要包括：（1）死亡；（2）机械通气下放弃治疗；（3）中枢性呼吸衰竭机械通气时间大于2周；（4）出院时遗留神经系统症状，如仍需吸氧、不能自主吃奶、肌张力异常、原始反射异常等。

1.6 统计学分析

采用SPSS25.0软件进行数据处理与分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两样本t检验；非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料采用例数和百分率（%）表示，组间比较采用卡方检验。EEG分度与临床症状分度、头部MRI评分和短期结局之间的关系采用Spearman秩相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征分析

共纳入56例HIE患儿，临床症状分度为轻度组3例（5%），中度组36例（64%），重度组17例（30%）。由于轻度者例数过少，故本研究主要比较了中重度患儿的临床特征。与中度组患儿相比，重度组胎龄小、生后5 min Apgar评分低、复苏评分高、脐动脉血或生后1 h内动脉血剩余碱低、机械通气比例高及短期不良结局发生率高（P<0.05），而两组在亚低温治疗、发生电惊厥、应用镇静药物等方面差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 中重度HIE患儿临床特征比较

2.2 头部MRI检查结果

首次头部MRI检查中位日龄为4（3，5）d。轻中度组HIE患儿无脑实质损伤分别占67%（2/3）、33%（12/36）。中度组患儿以WS损伤为主，占所有损伤类型的67%（16/24）；重度组患儿均发生不同程度的损伤，以全脑型损伤（WS+BG/T+BS）为 主（71%，12/17），BG/T+BS损伤次 之（24%，4/17）。重度组患儿MRI评分高于中度组（Z=-0.524，P<0.001）。见表2。

表2 56例HIE患儿脑损伤类型分布

2.3 EEG背景分度与临床症状分度及MRI损伤类型的关系

首次EEG检查中位时龄为12（6，33）h，第7～14天组中位检查日龄为10（8，13）d，共分析EEG 128人次。轻中度组患儿MRI以无脑损伤和WS损伤为主，生后第1天EEG背景半数以上（68%，17/25）表现为中重度异常，至第3天较前改善，62%（13/21）为轻度异常，至第7～14天均表现为轻度异常。重度组以BG/T+BS和WS+BG/T+BS损伤为主，生后第1天内EEG背景均为重度异常，至第3天略改善，但仍均为中重度异常，其中58%（7/12）为重度EEG，部分（3/6）患儿在第7～14天仍表现为中重度异常。见表3。

表3 EEG背景分度与MRI脑损伤类型的情况

2.4 EEG背景分度与临床症状分度、MRI评分及短期结局的相关性

在生后第1天、第2天、第3天及第7～14天4个时间段EEG背景分度与临床症状分度、MRI评分及短期结局均具有相关性（P<0.01）。EEG与MRI评分的相关系数在生后第3天最高（rs=0.751，P<0.001），与临床症状分度（rs=0.592，P=0.002）及短期结局（rs=0.737，P<0.001）的相关系数在生后第7～14天最高。见表4。

表4 EEG背景分度与临床症状分度、MRI评分及短期结局的相关性

2.5 不同类型重度异常EEG患儿头部MRI评分比较

分析生后第1天、第2天、第3天3个时间段不同类型重度异常EEG患儿的MRI评分，无脑电活动者评分最高，SE次之，持续低电压者最低，差异具有统计学意义（P<0.05），见表5。

表5 不同类型重度异常EEG患儿头部MRI评分比较［M（P25，P75）］

2.6 EEG背景动态演变

4例患儿在2～4个月随访时复查了EEG，其中临床症状分度为中度组患儿3例，重度组1例。4例患儿生后早期EEG均表现为重度异常。3例中度组患儿脑损伤均为WS损伤，其中2例在生命早期均有惊厥发作，经抗惊厥药物治疗后好转，门诊随访时cVEEG均恢复正常。1例重度组患儿MRI表现为BG/T+BS损伤，生后第1天EEG表现为SE，至第3天开始好转，1月龄随诊时EEG示SWC仍不成熟，3月龄随诊时则有成串痉挛发作，EEG高度失律，发展为婴儿痉挛症。选取中度组与重度组各1例，结合随访EEG，列举不同临床症状分度及脑损伤类型患儿的EEG动态演变。见图1～4。

图1 病例1的首次头部MRI（DWI序列，生后第4天） 因拒乳、反复呼吸暂停10 h入院，胎龄39+3周，出生体重3 900 g，羊水Ⅲ°粪染，经阴道娩出，Apgar评分1 min 7分，5 min 8分，未进行亚低温治疗，临床症状分度为中度，MRI为WS损伤，包括脑室旁白质损伤（图A、B红色箭头所示），颞叶白质损伤（图B、C蓝色箭头所示），胼胝体压部（图C红色箭头所示）及半卵圆中心损伤（图D红色箭头所示），MRI评分3分。

图2 病例1的EEG动态变化 A：生后24 h，整体抑制性低电压，无SWC；B：生后60 h，口颊自动症发作，SWC建立，周期紊乱；C：生后8 d，背景连续性及电压正常，SWC紊乱；D：生后2个月，正常婴儿EEG。

图3 病例2的首次头部MRI（DWI序列，生后第4天） 因生后间断抽搐13 h入院，胎龄40周，出生体重3 780 g，侧切经阴道娩出，Apgar评分1 min 7分，5 min 7分，未进行亚低温治疗，临床症状分度为重度，MRI为BG/T+BS损伤，包括脑干（图A红色箭头所示）、大脑脚（图B红色箭头所示）损伤，整个基底节区受累（图C、D红色箭头所示），海马区（图C蓝色箭头所示）及胼胝体压部损伤（图D蓝色箭头所示），MRI评分7分。

图4 病例2的EEG动态变化 A：生后24 h，SE；B：生后72 h，无惊厥发作，背景为阵发性图形，界限性低电压，无SWC；C：生后1个月，脑电连续性下降，SWC不成熟；D：生后3个月，呈高度失律。

3 讨论

脑电监测用于评估HIE脑损伤及预测预后由来已久。早期的研究主要以常规EEG和振幅整合脑电图为主要监测手段，且二者在HIE的脑损伤及预后评估方面的作用相似［16］。自21世纪以来，连续脑电监测开始被应用于HIE患儿的脑损伤评价，尤其是cVEEG显示出较高价值。虽然美国临床神经生理协会已发布了相关的规范及指南［6-7］，但目前国内外尚缺少统一的标准。

研究证实生后早期EEG即可作为评价脑损伤严重程度和预后的可靠指标［8，10］。Obeid等［10］研究了41名HIE患儿生后连续监测24 h EEG的结果，表明在生命最初24 h内记录的异常EEG与生后1周内头部MRI上显示的脑损伤程度有良好的相关性，重度异常EEG对中、重度脑损伤的特异度和灵敏度分别为100%和33%（P=0.004）。Weeke等［9］研究纳入了26名足月HIE患儿，连续进行了72 h视频脑电监测，发现在生后36 h和48 h，EEG背景与MRI脑损伤的严重程度（P36h=0.002，P48h=0.018）和神经发育结局（P36h=0.009，P48h=0.029）均显著相关。

本研究显示，临床症状分度越重者，其EEG背景改善越缓慢，异常EEG持续时间越长，MRI上显示的脑损伤越重，从而推测其预后越差。一项荟萃分析［17］显示在预测不良预后方面，持续严重异常≥48 h的振幅整合脑电图背景可预测不良结局（48 h阳性预测值85%，诊断优势比67），与本研究结果相符合。同时，相关性研究表明本研究中所有时间段EEG背景分度与临床症状分度、MRI评分和短期结局均显著相关。其中，EEG与临床症状分度及短期结局的相关系数在生后第7～14天最好；EEG与MRI评分的相关性在生后第3天最好。大脑内的水分子移动最高峰时间是24～96 h，结合头部MRI尤其是DWI序列来看，在此期间脑水肿最严重［18］，本研究结果也与HIE急性期大脑内水分子移动规律相适应。故我们认为在生后第3天，EEG背景评估HIE患儿脑损伤程度的价值最高。在资源有限的情况下可以选择这一时间段对HIE患儿进行监测。

比较不同类型重度异常EEG患儿的头部MRI发现，无脑电活动者脑损伤最重，SE次之，持续低电压者最轻，三者之间的差异具有统计学意义。此外，本研究对4例不同严重程度的HIE患儿进行了cVEEG随访，发现3例新生儿期为中度HIE、MRI为WS损伤的患儿EEG背景在较短时间内恢复；剩余1例MRI为BG/T+BS损伤的重度HIE患儿，其EEG异常甚至持续至1个月以上，且最终逐渐发展为婴儿痉挛症。

本研究的创新之处在于对HIE患儿生后0～72 h的连续脑电监测，能够分析在急性期EEG背景的动态演变规律，并选择评估脑损伤程度的最佳监测时间。此外，本研究存在一定的局限性，如样本量不足，回顾性研究缺少混杂因素的控制，部分重症患儿入院时间晚而未行亚低温治疗，惊厥管理不规范，缺乏随访资料等。尽管如此，我们认为cVEEG在HIE患儿的脑损伤评估和预后判定方面具有较高的价值，可作为床旁监测的重要手段。同时未来也需要进行前瞻性、大样本的研究，以提供更科学的循证学证据，指导HIE的管理与治疗。